Orígenes placentarios de las enfermedades neonatales

Marzo 2021

 

 

Orígenes placentarios de las enfermedades neonatales: hacia un enfoque de medicina de precisión

Imran N. Mir                  Pediatric Research 2021


 

La placenta es la fuente más confiable de información precisa sobre el medio ambiente intrauterino, así como también de la salud de madre y feto. Ella media la fisiología de dos individuos distintos altamente interconectados. La patología que se desarrolla en la placenta, y las adaptaciones a las que se somete la placenta para mitigar esta patología, pueden influir en la vida posterior en la salud de la madre y su bebé. El examen histopatológico de la placenta brinda una oportunidad única de explorar y comprender el medio ambiente intrauterino , así como también proporciona un registro de eventos que pueden estar asociados con outcomes adversos del embarazo. Varias lesiones placentarias se han descrito en asociación con diversas morbilidades neonatales.

El propósito de esta revisión es resumir la evidencia de la asociación de patologías placentarias con outcomes del neurodesarrollo de neonatos con morbilidades específicas neonatales incluyendo  1) ecefalopatía neonatal 2) displasia broncopulmonar 3) cardiopatías congénitas y 4) trastornos del espectro autista .Para cada uno de estos procesos móbidos , también propondremos prioridades de investigación específicas en los estudios futuros. Los autores concluyen con un protocolo específico del hospital para determinar cuales placentas deben recibir una evaluación histológica como un primer paso fundamental para el campo de la neuroplacentología para orientar los enfoques terapéuticos basados ​​en la precisión en los recién nacidos afectados.

 

Impacto

  • El propósito de esta revisión es resumir la evidencia de los orígenes placentarios de enfermedades neonatales.

  • Proponemos prioridades de investigación específicas en el campo de la neuroplacentología en futuros estudios.

  • También presentamos un enfoque dirigido a hospitales para determinar cuales placentas deben recibir una evaluación histológica.

Introducción


La placenta es un órgano único que se encuentra en la interfaz materno-fetal. Es la única fuente de nutrición y oxígeno para el feto, la barrera contra las agresiones teratogénicas u otras posibles agresiones, y el proveedor de un registro que refleja el medioambiente intrauterino.1,2 Quizás la característica más distintiva de la placenta es nuestra capacidad para estudiarla y examinarla en su totalidad después del parto. Sin embargo, el examen patológico de la placenta ha sido tradicionalmente un aspecto infrautilizado de la medicina perinatal, a pesar de que la muestra está fácilmente disponible y los costos del examen patológico de rutina son moderados.3,4  La Red Stillbirth Collaborative Research demostró la enorme importancia del examen placentario en la investigación de la muerte fetal, superando con creces cualquier otra prueba en utilidad.5 La utilidad de cada prueba fue la siguiente : patología placentaria 64.6% (intervalo de confianza [IC] del 95% 57.9-72.0), autopsia fetal 42.4% (95% IC 36.9-48.4), pruebas genéticas 11.9% (IC 95% 9.1-15.3), pruebas de anticuerpos antifosfolípidos 11.1% (IC 95% 8.4-14.4), hemorragia fetal-materna 6.4% (IC 95% 4.4-9.1), screening de glucosa 1.6% (IC del 95%: 0.7–3.1), parvovirus 0.4% (IC del 95%: 0.0–1.4) y sífilis 0.2% (IC del 95%: 0.0–1.1) .5
 

También es cada vez más claro que el deterioro del funcionamiento de la placenta puede tener importantes implicaciones para el bebé nacido vivo. Sin embargo, el conocimiento entre los pediatras del beneficio de los hallazgos placentarios para el cuidado neonatal es limitado. En nuestra opinión, esta es una oportunidad perdida. La información sobre las lesiones placentarias a menudo puede ser útil para explicar un outcome neonatal anormal y podría tener consecuencias para el tratamiento.


Este artículo tiene como objetivo proporcionar una revisión de la literatura que analiza la relación entre las lesiones placentarias y los outcomes del desarrollo neurológico de los bebés con morbilidades neonatales específicas, que incluyen (1) encefalopatía neonatal (NE), (2) displasia broncopulmonar (DBP), (3) cardiopatías congénitas (CC) y (4) trastornos del espectro autista (TEA).

 

Neonatos a término y cercanos a término

 

La NE, resultante de una encefalopatía hipóxico-isquémica (EHI), es un trastorno fetal debido a hipoxia-asfixia prenatal. Es una causa importante de lesión cerebral neonatal, ocurre en 1-3 por 1.000 partos 7 y es responsable del 23% de las muertes neonatales en todo el mundo.8 Los sobrevivientes de NE están en riesgo de desarrollar discapacidades del neurodesarrollo de por vida , tales como parálisis cerebral (PC), deterioro cognitivo, discapacidades auditivas y discapacidades de visión corticales. 9-11

Las complejas vías causales que subyacen a la EN son poco conocidas.12 Los posibles factores contribuyentes incluyen afecciones prenatales como edad materna avanzada, tratamiento de infertilidad, restricción del crecimiento intrauterino e hipertensión materna, así como tambien complicaciones intraparto, tales como infección materna y eventos centinela (ej; desprendimiento de placenta, ruptura uterina) 13-19. Una mejor comprensión del momento y la fisiopatología subyacente a la EN podría informar nuevas estrategias para prevenir esta afección y podría ayudar a adaptar terapias específicas para subconjuntos de bebés con EN.
El intercambio de gases placentario y el aporte de nutrientes son vitales para la salud del feto tanto durante el desarrollo fetal como durante el trabajo de parto y el proceso de parto; por lo tanto, las anomalías placentarias pueden conferir susceptibilidad a NE y lesión cerebral por asfixia. Los estudios epidemiológicos han demostrado que la patología placentaria está asociada con NE, y cuando está presente, duplica el riesgo de NE20. Se han reportado varios hallazgos placentarios en recién nacidos a término diagnosticados con NE, incluyendo corioamnionitis histológica aguda, 21,22 anomalías vasculares placentarias o infarto, 23-25 ​​y vilitis crónica de origen desconocido. 22,26


Corioamnionitis histológica aguda


En estudios previos de neonatos con NE, se encontró corioamnionitis aguda con respuesta inflamatoria fetal en casi un tercio de la cohorte (n = 93), mientras que solo el 5% de los controles a término mostraron histopatología similar (n = 816) .27 Informes posteriores27 también han asociado corioamnionitis grave con funisitis con NE, especialmente si también había vasculopatía trombótica fetal 23,28.  En nuestro propio estudio de 86.274 neonatos, publicado en 2015, encontramos un total de 120 con acidosis perinatal y NE, cuya gravedad se asoció con corioamnionitis histológica aguda con o sin respuesta inflamatoria fetal.22  Resultados similares fueron reportados por Owen et al. en un estudio basado en población 29 donde se encontró que la corioamnionitis era más prevalente en aquellos con PC que tenían EN recién nacidos, en comparación con aquellos con PC que no habían manifestado EN. Otros han demostrado que a menudo se encuentran altas tasas de inflamación placentaria en bebés con asfixia perinatal aparente.21,26
 

Tabla 1.- Patología placentaria y relación con el outcome del neurodesarrollo a los 24 meses de edad en neonatos que recibieron tratamiento con hipotermia.

 



 

Villitis crónica

 

Uno de los principales contribuyentes de la EN es la vilitis crónica, que comúnmente se considera un proceso inflamatorio no infeccioso. Esta entidad se define por células inflamatorias crónicas de origen materno.30 En la mayoría de las muestras patológicas placentarias, no se reconoce ningún organismo infeccioso y la afección se conoce como villitis de etiología desconocida (VUE). Se cree que el VUE surge de una ruptura en la tolerancia materna a las células fetoplacentarias extrañas y se observa en aproximadamente el 10% de las placentas a término.30   El VUE de alto grado es un factor de riesgo de EN  en muchos estudios recientes26-28.  VUE se asocia tambien con lesiones cerebrales que comúnmente se atribuyen a eventos de parto asfixiales, 26 así como tambien a una multitud de otras morbilidades, incluyendo restricción del crecimiento fetal, patrones de frecuencia cardíaca fetal no tranquilizadores, necesidad de parto quirúrgico de emergencia, acidosis severa en ausencia de un evento centinela, PC, e incluso muerte fetal intrauterina31. También hemos observado que la vilitis crónica difusa / irregular (villitis de alto grado) se asocia con un outcome anormal del neurodesarrollo después del tratamiento con hipotermia en neonatos con EN moderada a grave 22  (Tabla 1).  Los hallazgos de nuestros estudios22 y otros21 sugieren que es menos probable que el enfriamiento mejore los outcomes del neurodesarrollo en recién nacidos con lesiones placentarias inflamatorias y / o vasculopatía trombótica.


Resumen y Futuras direcciones


Las lesiones placentarias son frecuentes en la EN lo que sugiere que la EHI clínica, en muchos casos, se asocia con inflamación con o sin infección prenatal y / o vasculopatía trombótica32. La hipotermia terapéutica se diseñó como una intervención para la asfixia perinatal aguda. Es muy probable que los neonatos con inflamación de la placenta y / o vasculopatía trombótica y NE representen un subgrupo de neonatos vulnerables con menos probabilidades de beneficiarse de la hipotermia.33 Los medicamentos neuroprotectores que se están investigando, incluyendo eritropoyetina y la melatonina, tienen fuertes propiedades antiinflamatorias, las que pueden contribuir a su eficacia34. La evidencia de inflamación materna y / o placentaria con o sin infección será importante para determinar su potencial antiinflamatorio y dilucidar un posible mecanismo de su efecto terapéutico. Además, en modelos animales, los nuevos tratamientos, incluyendo factores de crecimiento, neuroesteroides y medicamentos antiinflamatorios específicos, deben evaluarse en los modelos experimentales actuales de hipoxia y / o isquemia que imitan la EN humana. Es probable que los modelos animales de inflamación combinados con lesión hipóxica35 reproduzcan mejor la complejidad de la EN humana.
En el futuro, los estudios en humanos de hipotermia terapéutica más medicamentos neuroprotectores deberían incluir histología placentaria, marcadores moleculares de infección placentaria y datos de cultivos bacterianos, así como tambien antecedentes maternos. Estos datos serían útiles para probar la hipótesis de que la inflamación severa de la placenta con respuesta inflamatoria fetal está asociada con la EN y debe considerarse para análisis secundarios de esos estudios. Esto facilitaría la determinación de la inflamación infecciosa versus la no infecciosa como contribuyentes a EN. La patología placentaria puede desempeñar un papel clave para determinar qué bebés tienen más probabilidades de beneficiarse del enfriamiento. Específicamente, se sabe que las lesiones placentarias con evidencia de respuesta inflamatoria fetal (ej; funisitis y vasculitis) están altamente asociadas con EN y pueden proporcionar objetivos o targets  para futuros estudios de enfriamiento. El desarrollo de reportes rápidos de patología placentaria en el punto de cuidado será esencial para facilitar la toma de decisiones terapéuticas de manera oportuna

 

 

Figura 1.- Diagrama de Venn que muestra la complejidad de las lesiones placentarias (lesiones superpuestas). MC = Corioamnionitis sin vasculitis fetal, FC = corioamnionitis con vasculitis fetal, MVU = subperfusión vascular materna ,  FTV =  vasculopatía trombótica fetal ,  HGV = vilitis de alto grado ,  VE = edema velloso , SGA = placenta pequeña para edad gestacional, LGA = placenta grande para edad gestacional. La lesión patológica más común en las placentas en nuestra población de pacientes fue la corioamnionitis aguda histológica (n = 119, 49%) y la subperfusión vascular materna (incluyendo placentas SGA o PEG) (n = 96, 40%). Las lesiones patológicas placentarias complejas más comunes (lesiones múltiples) fueron una combinación de corioamnionitis aguda histológica con placentas LGA (n = 30, 12%), seguida de corioamnionitis aguda histológica con placentas SGA (n = 15, 6%) y corioamnionitis aguda con MVU (n = 11, 5%). Se observan villitis crónicas y edema velloso en un porcentaje muy pequeño de placentas (< 5%).
 


DBP en prematuros
 

La DBP ocurre en aproximadamente 45% de los neonatos con < 29 semanas de edad gestacional (EG), lo que la convierte en la morbilidad respiratoria más común en los neonatos supervivientes de Extremo Bajo Peso  bajo al nacer (ELGAN).  Aquellos con DBP están en riesgo de morbilidades significativas , incluyendo deterioro del desarrollo neurológico, enfermedad cardiopulmonar crónica, retraso del crecimiento, déficit de audición y visión, y una vida útil más corta.37 Los factores de riesgo de DBP son numerosos e incluyen restricción del crecimiento fetal, falta de exposición a esteroides prenatales, evidencia histopatológica de corioamnionitis, sepsis, necesidad prolongada de ventilación mecánica y oxígeno suplementario, y sexo masculino, así como EG y peso al nacer.37

La patología placentaria se asocia con morbilidad y mortalidad en recién nacidos prematuros, pero hay evidencia contradictoria con respecto a la asociación entre lesiones placentarias específicas y DBP.38-41  Estudios en este campo tienen muchas limitaciones, como un tamaño de muestra pequeño y definiciones variables de patologías placentarias. Esto da lugar a clasificaciones heterogéneas de patología placentaria y complica la interpretación. Uno de los hallazgos placentarios más comunes asociados con un outcome neonatal es el que existe entre la corioamnionitis histológica aguda y DBP.

 

Mala perfusión vascular materna (MVM)

 

También se ha reportado que la MVM se asocia con DBP e hipertensión arterial pulmonar en prematuros extremos .42-44 En un estudio reciente que utilizó la clasificación Redline de patología placentaria, Mestan et al.44  mostraron que la MVM se asoció con DBP e hipertensión arterial pulmonar (HAP) en una gran cohorte de recién nacidos prematuros. Llevaron a cabo un estudio retrospectivo de 5 años de bebés prematuros nacidos con ≤ 28 semanas de gestación. Entre 283 nacimientos, 121 tenían MVM, de los cuales 67 (55%) desarrollaron DBP y 24 (20%) tenían HAP. Entre las complicaciones neonatales comunes de la prematuridad extrema,  DBP fue el único outcome que aumentó con MVM (P < 0.001). Después del ajuste por peso al nacer, restricción del crecimiento fetal, preeclampsia y otros factores, los bebés con MVU tenían más probabilidades de desarrollar DBP (razón de probabilidades u odd ratio  ajustado  (OR) = 2.6; IC del 95% = 1.4, 4.8).
 

Ciertas sublesiones de MVU (necrosis fibrinoide / aterosis aguda e hipoplasia vellosa distal / vellosidades terminales pequeñas) aumentaron con la hipertensión pulmonar (PH; P < 0.001).   Hay evidencia de estudios animales que estresores fetales que afectan adversamente el crecimiento vascular pulmonar , tales como hipoxia-isquemia in útero, pueden tener contribuciones importantes en la enfermedad pulmonar crónica neonatal de inicio tardía. Un ejemplo importante de ésto es el modelo de oveja de hipoxia fetal crónica, en el cual Ozance et al.47 han demostrado que la insuficiencia uteroplacentaria causa hallazgos pulmonares histológicos clásicos de DBP (ej: desarrollo alveolar interrumpido y remodelado vascular pulmonar). Importantemente, los componentes vasculares pulmonares de su modelo se parecen mucho a la descripción histológica placentaria de MVM47.

 

Patologías placentarias múltiples


La histopatología placentaria compleja (ej; múltiples lesiones y / o patologías) y su asociación con morbilidades neonatales no se han estudiado extensamente. En un estudio, múltiples lesiones patológicas placentarias se asociaron con retraso idiopático del crecimiento intrauterino.48 Nuestro grupo clasificó las lesiones placentarias en ninguna, 1 o ≥ 2 (lesiones múltiples) y reportó por primera vez el número de lesiones patológicas placentarias con DBP y / o muerte en recién nacidos extremadamente prematuros.49  La corioamnionitis aguda fue la lesión patológica más común, ocurriendo en casi la mitad de esta cohorte de recién nacidos, con vasculitis fetal en un tercio.  MVM estuvo presente en el 20% de la población del estudio.

Un gran número de placentas fue pequeña para EG ( PEG ; 20%).   16% de placentas eran grandes para GA (LGA) y 77% de ellas mostró signos histológicos de corioamnionitis. En los neonatos con múltiples lesiones patológicas placentarias (34%), la combinación más común fue la de LGA + corioamnionitis [n = 30, 12%], seguida de SGA + corioamnionitis [n = 15, 6%] y MVM + corioamnionitis [n = 11, 5%] (Figura 1). La presencia de múltiples lesiones se asoció significativamente con la muerte posterior y / o la ocurrencia de DBP. Después de controlar para factores confundentes ,  la asociación con la presencia de DBP moderada-grave (OR: 3.9; IC del 95%: 1.5 –10; P < 0.01) siguió siendo significativa.

La asociación de DBP con múltiples lesiones placentarias puede sugerir que existen efectos aditivos entre los procesos vasculares e inflamatorios, que contribuyen al desarrollo de DBP. Por lo tanto, proponemos que múltiples lesiones placentarias que ocurren durante el embarazo imparten un mayor riesgo de desarrollar DBP que los eventos aislados.


Direcciones futuras


La alta morbilidad y mortalidad de DBP - HP  en la población prematura justifica esfuerzos concertados en la identificación de opciones terapéuticas. La presencia de diversas patologías placentarias tales como MVM, vasculopatía trombótica fetal, vilitis crónica, edema velloso y corioamnionitis aguda deben incluirse en futuros modelos predictivos de DBP. Se deben utilizar estudios clínicos preclínicos y prospectivos para determinar el impacto de las lesiones placentarias y su papel en el desarrollo de morbilidades neonatales, incluyendo DBP.

 

Trastornos de espectro autista (TEAs) en Prematuros

 

Los niños que nacen significativamente prematuros tienen un mayor riesgo de TEA.50-54 La prevalencia de TEA en niños nacidos con < 29 semanas de EG (ELGAN) es de 7.1% en relación con el riesgo de 1.5% de TEA en la población general de EE. UU. 54,55 El riesgo de TEA disminuye con el aumento de la EG, 54,56 desde 15 %  para 23-24 semanas, 6.5% para 25-26 semanas, a 3.4 % a las 27 semanas EG.54 La EG baja es un marcador de inmadurez y vulnerabilidad del sistema nervioso central así como tambien de otros sistemas fisiológicos, que funcionan para proteger el cerebro en desarrollo y, cuando se perturban, ponen en riesgo al feto en desarrollo.57-59 Por lo tanto, las exposiciones que promueven el parto prematuro también pueden promover el TEA. El parto prematuro a menudo es inducido por una infección / inflamación materno-fetal.60-62 El parto temprano por una inflamación aberrante tiene un papel en la relación entre la infección / inflamación materno-fetal y el parto prematuro. Además de impulsar el parto prematuro, la exposición a la infección / inflamación materno-fetal también es un factor principal en la presencia y gravedad de la lesión cerebral / alteración del desarrollo neurológico en el bebé.63-65

Los cambios en la histología placentaria pueden afectar la función placentaria y los outcomes fetales.66,67 Como tal, la placenta está en una posición única para influir directamente en la programación fetal. Es importante destacar que las vulnerabilidades sexo específicas en la capacidad de la placenta para responder a los insultos pueden explicar por qué la preponderancia de los casos de TEA son masculinos.68 Sin embargo, la placenta sigue siendo una fuente de información infrautilizada sobre las exposiciones durante el embarazo. Interesantemente, muchos de los factores de riesgo conocidos para TEA están asociados con evidencia de inflamación placentaria o histopatología placentaria. Por ejemplo, parto prematuro,  obesidad materna, el aumento de citocinas en el líquido amniótico, la diabetes pregestacional y la infección materna durante el embarazo son factores de riesgo de TEA que también se asocian con inflamación placentaria u otra histopatología placentaria.69-75

 

Corioamnionitis histológica y MVM

 

En un estudio reciente de casos y controles pareados con 55 casos de TEA y 99 controles pareados,  se reportó que la evidencia histológica de lesiones inflamatorias placentarias, así como tambien la patología de MVM, se asociaron con un mayor riesgo de TEA.76 En otro estudio, se observó que las placentas de los niños con TEA tenían una reducción del 40% en puntos de las ramas vasculares de la superficie coriónica, con 2 generaciones de ramas menos y una expansión disminuida de los vasos superficiales hasta el borde de la placa coriónica.77 Sin embargo, estos reportes se limitaron a recién nacidos a término y cercanos a término. término. En un estudio reciente78, los autores exploraron la relación de la patología placentaria con la incidencia de TEA en recién nacidos prematuros. Señalaron que la corioamnionitis histológica y el parto prematuro aumentaron las probabilidades de TEA.


Multiple placental pathologic lesions

 

El TEA (trastornos de espectro autista)  es ~ 7 veces más prevalente en los prematuros extremos en comparación con la población general.54 La asociación entre un mayor riesgo de TEA y una EG más baja es independiente de las alteraciones del desarrollo neurológico.54 En un estudio de casos y controles pareado publicado recientemente 79 exploramos la relación entre las lesiones patológicas placentarias y el TEA en recién nacidos prematuros ≤ 28 semanas de EG. El principal resultado del estudio fue que los niños con TEA tenían una incidencia dos veces mayor de patologías placentarias múltiples en comparación con los controles pareados [11/16 (69%) versus 16/48 (33%), respectivamente; P = 0.01] .79   En particular, la combinación de corioamnionitis aguda con vasculitis fetal y placentas LGA se asoció con el diagnóstico futuro de TEA en esta población de pacientes distintiva. Sin embargo, las patologías placentarias únicas no se asociaron con TEA [5/16 (31%) versus 21/48 (43%), respectivamente; P = 0.1 ] 79
 

Los cambios en la histopatología placentaria pueden aumentar el riesgo de TEA a través de diferentes vías, según el momento de la exposición. Por ejemplo, los procesos inflamatorios placentarios crónicos que se manifiestan temprano en el embarazo pueden alterar la angiogénesis placentaria y pueden tener efectos posteriores sobre la angiogénesis y neurogénesis fetal.80 La inflamación crónica afecta la angiogénesis, la cual es un proceso que se asocia con complicaciones del embarazo.81 Alternativamente, es posible que las patologías placentarias que se manifiestan durante el tercer trimestre o cerca del momento del parto pueden tener efectos directos en el cerebro fetal en rápido desarrollo al alterar el flujo y la distribución de citocinas.82-84 Estos ejemplos sugieren que el tipo de histopatología placentaria presente en el momento del parto refleja ampliamente el momento (es decir EG) de la exposición durante el embarazo.85


Resumen y direcciones futuras


Los datos recientes sugieren que los hallazgos de patología placentaria pueden ser valiosos para identificar a los recién nacidos con alto riesgo de desarrollar TEA y podrían arrojar luz sobre los factores de riesgo intrauterinos que aumentan el riesgo de TEA en bebés prematuros. Se deben diseñar estudios clínicos y mecanicistas futuros para proporcionar más información e informar la evaluación de riesgos clínicos y las estrategias de prevención para reducir los TEA entre los niños de alto riesgo.


CHD y Stroke


Ahora que la supervivencia de las cardiopatías congénitas ha aumentado significativamente con las técnicas quirúrgicas avanzadas y la atención médica, se ha puesto un nuevo enfoque en optimizar los outcomes neurológicos.86 Actualmente, los supervivientes de cardiopatía congénita tienen un riesgo de 75% de experimentar un retraso en el desarrollo87.   Las formas graves de cardiopatía congénita imparten múltiples factores causales potenciales para problemas de desarrollo  :  hipoxia posnatal prolongada mientras se espera la reparación quirúrgica, bypass o derivación cardiopulmonar, recuperación posnatal con sus complicaciones, etc.   Sin embargo, las imágenes prenatales demuestran una alteración del crecimiento cerebral en la cardiopatía congénita fetal tan precozmente como en el segundo trimestre, 88 así como tambien un retraso en la maduración del cerebro y anomalías de la sustancia blanca, entre otras.89

 

Existe una nueva evidencia creciente de que la función placentaria es anormal en embarazos complicados por CC fetal con saturación de oxígeno reducida en la vena umbilical en CC fetal medida usando imágenes de resonancia magnética de contraste de fase (MRI) y T2 mapeo90 y diferencias en la RMN de señal dependiente del nivel de oxígeno en sangre, 91  así como tambien un tamaño más grande para un peso fetal dado que los controles92. La evidencia emergente relaciona la hemodinámica placentaria anormal con un tamaño cerebral más pequeño y una maduración cerebral retardada en fetos con cardiopatía congénita .90


Lesiones patológicas placentarias


Los estudios histológicos demuestran las anomalías microestructurales que probablemente contribuyen al deterioro de la función hemodinámica de la placenta en estos embarazos. Las lesiones comunes notificadas en las placentas con cardiopatía congénita incluyen trombosis, infarto, corangiosis e hipomaturación de las vellosidades.93 La histología placentaria en recién nacidos con síndrome de corazón izquierdo hipoplásico (HLHS) demuestra hipomadurez vellosa con aumento de los agregados nucleares sinciciales, lo que indica una ramificación fallida del árbol velloso, así como tambien disminución de las vellosidades terminales. Se cree que el aumento de la expresión de leptina en la placenta del HLHS es un intento de compensar la inmadurez vascular. La leptina es producida por la placenta como una hormona proangiogénica con niveles que se correlacionan directamente con el peso placentario94. Asimismo, en placentas de fetos con transposición de las grandes arterias hay tasas más altas de corangiosis e hipomadurez vellosa en comparación con otras formas de Cardiopatía congénita 95. Junto con los hallazgos de imágenes de placenta más grande para un tamaño fetal dado, estos resultados indican un fenotipo de ineficiencia placentaria.
De manera similar, la patología placentaria podría proporcionar un vínculo en la vía causal del accidente cerebrovascular perinatal (con o sin un defecto cardíaco asociado). Una revisión sistemática reciente de diez estudios reportó que las anomalías placentarias eran más comunes entre los niños con accidente cerebrovascular 0 stroke perinatal que en la población de control con un proceso tromboinflamatorio que representa la anomalía más frecuente. 96 Sin embargo, los resultados deben interpretarse con cautela considerando la baja frecuencia del examen placentario y la falta de reportes patológicos uniformes.

 

Resumen y futuras direcciones

 

Se está acumulando evidencia de que la placenta en la cardiopatía congénita fetal difiere de la normal tanto en su estructura como en su función. Los datos que relacionan la placenta y el el desarrollo del cerebro fetal en las cardiopatías congénitas son abundantes. Sin embargo, todavía existen muchos obstáculos para definir mejor este vínculo. Dada la poca frecuencia de las formas graves de Cardiopatías congénitas (CC) , la mayoría de los estudios sobre patología placentaria en las CC requieren la agrupación de subtipos de CC, lo que complica los esfuerzos para desarrollar una comprensión más profunda de la mala adaptación placentaria. Además, el examen patológico placentario no se realiza de forma rutinaria en embarazos complicados por cardiopatía congénita fetal.

La primera prioridad es desarrollar protocolos sólidos para examinar placentas de embarazos complicados por cardiopatía congénita fetal junto con consorcios más grandes de intercambio de datos en múltiples sitios para mejorar los tamaños muestrales de lesiones cardíacas específicas para futuras investigaciones. Por último, el momento de la dismaduración cerebral en los fetos con cardiopatía congénita requiere más estudios. Deberíamos considerar una evaluación de imágenes más cuidadosa del cerebro y la placenta mediante resonancia magnética en formas graves de cardiopatía congénita fetal. La evaluación del crecimiento placentario mediante resonancia magnética para compararla con los datos normativos publicados puede resultar útil.97 Un monitoreo más cercano y sofisticado mejoraría nuestra comprensión de cuándo es posible que sea necesario implementar posibles intervenciones placentarias para impactar el neurodesarrollo.


Enfoque específico basado en Hospitales para el examen patológico placentario


En conjunto, los datos presentados en esta revisión enfatizan la necesidad de precisión en los criterios de diagnóstico, terminología y estratificación de las anomalías placentarias, así como tambien la recopilación estandarizada. En Hospital Parkland, un gran hospital del condado con aproximadamente 14.000 nacimientos / año, hemos desarrollado un protocolo para clasificar qué placentas deben recibir una evaluación histológica. En nuestro hospital se han identificado varias afecciones obstétricas y fetales que justificaban la asistencia al parto de un equipo de reanimación pediátrica especializado. Estos mismos partos de alto riesgo reciben un examen histológico de rutina de la placenta.  Estos partos incluyeron :   1) fetos < 36 semanas de gestación,  2) peso fetal estimado < 2000 g,       3) fórceps de emergencia, 4) meconio espeso, 5) frecuencia cardíaca fetal no tranquilizadora, (6) fetos de madres diabéticas insulino dependientes 7) presencia de anomalías fetales potencialmente mortales 8) hidropesía fetal,  9) diagnóstico de corioamnionitis con meconio y anomalías de la frecuencia cardíaca fetal  10) depresión neonatal al  nacer que requiere ventilación con bolsa con mascarilla durante > 15 s, y  11) cualquier otra situación que el obstetra haya determinado que justifique el equipo de reanimación. Seguimos la clasificación sistemática para armonizar la presentación de reportes 98.
 

Conclusiones


Esta revisión enfatiza la necesidad de recolección y evaluación de la placenta para todos los estudios clínicos sobre lesión cerebral perinatal. Además de los conocimientos de la histopatología, los análisis proteómicos y epigenéticos de la placenta pueden ser especialmente útiles para evaluar el impacto de la lesión en el cerebro en desarrollo. Se debe considerar un esfuerzo por retener la placenta para futuros análisis histológicos, bioquímicos y moleculares. Sin embargo, tal implementación y cambio en la práctica conlleva desafíos. Para que la patología placentaria entre verdaderamente en el dominio de la medicina de precisión, la información histológica o los biomarcadores moleculares deberán estar disponibles rápidamente, con información recopilada en tiempo real para facilitar el diagnóstico y el tratamiento urgente.99

Esperamos que la revisión estimule futuros estudios clínicos y mecanicistas, que pueden proporcionar más información e informar la evaluación del riesgo clínico y las estrategias de prevención para reducir la secuela del neurodesarrollo a largo plazo entre los niños de alto riesgo. Es importante señalar que, si bien las lesiones placentarias hasta este punto se han considerado individualmente, el hallazgo concurrente de múltiples lesiones placentarias independientes podría ser una de las asociaciones más sólidas demostradas con resultados neurológicos adversos23,28.

 

Además , la severidad y momento de las diferentes lesiones son importantes. El efecto sinérgico de múltiples lesiones placentarias es máximo cuando son graves y se desarrollan en diferentes momentos.23   Una última advertencia importante: si bien en esta revisión se han descrito muchas correlaciones entre las lesiones placentarias y los outcomes neonatales adversos, para dar el salto a la causalidad se deben considerar y sintetizar cuidadosamente :

  1. El escenario clínico, incluida la presencia o ausencia de un evento centinela

  2. La naturaleza de las lesiones identificadas y

  3. La gravedad y / o multiplicidad de las lesiones.

A pesar de estos desafíos, está claro que los outcomes del neurodesarrollo perinatal, infantil y a largo plazo están relacionados con la histología placentaria en todo el espectro de la lesión cerebral perinatal.

 

Referencias

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