Una ciencia inmadura: cuidados intensivos para bebés nacidos a ≤ 23 semanas de gestación

Matthew A. Rysavy,  Katrin Mehler, Andre Obertheur, Johan Agren, Satoshi Kusuda y cols      J Pediatrics 2021   From the Division of Neonatology, University of Iowa, Iowa City, IA; Division of Neonatology, Children’s Hospital, University of Cologne, Germany; Department of Women’s and Children’s Health, Uppsala University, Sweden; Department of Pediatrics, Neonatal Research Network of Japan, Kyorin University, Tokyo, Japan y Departments of Pediatrics and Obstetrics & Gynecology, The Ohio State University Wexner Medical Center, Columbus, OH

El límite de edad gestacional que separa a los bebés considerados demasiado inmaduros para cuidados intensivos de los bebés que pueden beneficiarse ha cambiado drásticamente durante los últimos 50 años. En 1971, un libro de texto de neonatología ampliamente utilizado declaró que "El límite inferior de viabilidad es probablemente alrededor de las 28 semanas, momento en el cual la mayoría de los bebés pesan dos libras, cuatro onzas (1000 g)".¹  Hoy día , la mayoría de los neonatos más inmaduros cuidadosm de rutina por neonatólogos en algunas partes del mundo nacen a las 22 o 23 semanas de gestación y muchos pesan menos de una libra).²       1 libra = 0.45 kg   1 onza = 28.35 grs
 

La posibilidad de proporcionar cuidados intensivos a los bebés nacidos a ≤ 23 semanas de gestación sigue siendo controvertida en gran parte del mundo. Las cuestiones éticas y económicas que rodean esta decisión han sido ampliamente debatidas^3-6. Cuando se toma la decisión de proporcionar cuidados intensivos, reconocer los desafíos fisiológicos y clínicos particulares del nacimiento durante este período de gestación es fundamental para mejorar los procesos y los outcomes del cuidado. Por esta razón, un grupo internacional de clínicos - investigadores de centros en Japón, Suecia, Alemania y los EE. UU. con amplia experiencia en cuidados intensivos para bebés nacidos entre las 22 y 23 semanas de gestación formaron una colaboración para mejorar la investigación en esta área. En varios de sus centros, se ha informado de una sobrevida > 50% de los nacidos vivos a las 22 semanas entre cientos de pacientes.^7-11 Nuestro objetivo es resumir los aspectos únicos de la fisiología y cuidado médico de los bebés nacidos cerca del límite actual de viabilidad, destacando específicamente las lagunas en el conocimiento y las potenciales oportunidades de mejora.

Definición de un grupo de alto riesgo en el margen de la viabilidad

¿ Deberían considerarse distintos los bebés nacidos entre las 22 y 23 semanas de gestación de los bebés nacidos solo unas semanas después ? El desarrollo fetal es un continuum. Además, para los bebés nacidos con la misma edad gestacional, factores como el peso al nacer, el sexo del bebé y la exposición prenatal a corticosteroides afectan la respuesta a los cuidados intensivos y pueden reflejar diferencias en la madurez del desarrollo. Con base en estos factores, para algunos bebés nacidos a las 22 y 23 semanas, la probabilidad de sobrevida después del cuidado intensivo es mayor que para algunos bebés nacidos semanas después.¹² Sin embargo, no hay informes publicados de bebés que sobrevivan después del nacimiento a las 20 semanas de gestación y sólo unos pocos informes de casos de neonatos que sobreviven después del nacimiento a las 21 semanas.¹³ A las 24 semanas, se espera que los cuidados intensivos en muchos países den como resultado la sobrevida de la mayoría de los recién nacidos .¹⁴ En la práctica clínica contemporánea, los recién nacidos entre estos extremos, a las 22-23 semanas de gestación: comprenden una "zona gris" particularmente vulnerable.

Para estos bebés, el inicio de cuidados intensivos depende en gran medida del hospital o país en el que nace el bebé.^15,16 La nomenclatura existente para los bebés nacidos durante varios períodos de gestación (Tabla I disponible en www.jpeds.com) refleja diferencias en la fisiología y outcomes que impactan el manejo clínico. Esta terminología es útil a pesar de la naturaleza continua del desarrollo fetal y la variabilidad innata en la madurez observada entre bebés de edades similares. Sin embargo, no ha evolucionado para tener en cuenta el límite cambiante de la viabilidad. Aunque muchos estudios agrupan a los bebés nacidos a las 22 y 26 semanas como “extremadamente prematuros” (< 28 semanas), ¹⁷ esto contradice la heterogeneidad sustancial en los outcomes y fisiología de los bebés nacidos durante esta ventana de desarrollo fetal.
 

Tabla I.-  Clasificación de necidmientos pretérmino por edad gestacional

Mientras que los clínicos reconocen ampliamente que las diferencias en el desarrollo de los bebés nacidos a las 32  versus a las 36 semanas afectan el manejo respiratorio, térmico y nutricional, los bebés nacidos a las 22 y 26 semanas con frecuencia se estudian juntos como si su manejo debiera ser el mismo. Donde debe trazarse una línea distintiva (por ejemplo, a las 23^6/7 semanas o 24^6/7 semanas) puede ser hasta cierto punto artificial; sin embargo, en las guías internacionales, los bebés que nacen a las 22 y 23 semanas a menudo se tratan de manera distinta, por lo que esta agrupación parece práctica. En la investigación, distinguir a los bebés nacidos a ≤ 23 semanas de los bebés algo más maduros puede conferir una mayor precisión en la comprensión de los outcomes, la fisiología y el cuidado clínico necesario para estos pacientes.

Epidemiología de nacimientos y cuidado intensivo a las 22-23 Weeks

En todo el mundo, los nacimientos a las 22 y 23 semanas de gestación son relativamente poco frecuentes, pero representan una gran proporción de la mortalidad infantil. Por ejemplo, en EE. UU. el año 2018, 1.785 bebés nacieron vivos a las 22 semanas y 2.645 a las 23 semanas de gestación, de los cuales más de dos tercios (2.985 / 4.340) murieron durante el primer año de vida¹⁸.   Aunque los nacimientos a las 22-23 semanas representaron solo el 0.1% de los 3.791.712 nacidos vivos en EE. UU. (1 en 1.000, una incidencia similar al síndrome de alcoholismo fetal¹⁹ y el síndrome de Down²⁰), representaron casi 1 de cada 7 (2.985/21.498) bebés nacidos vivos que murió en el primer año de vida.
El cuidado de los bebés nacidos a las 22 y 23 semanas varía en todo el mundo¹⁶. Los clínicos en Japón pueden tener la mayor experiencia en el cuidado de bebés ≤ 23 semanas; En 1991, la Sociedad Japonesa de Pediatría recomendó cambiar el límite para proporcionar cuidados intensivos de 24 a 22 semanas en función de la sobrevida de neonatos a las 22 y 23 semanas informada en un estudio nacional.²¹ Desde 2003 a 2015, entre docenas de centros perinatales terciarios de la Red Japonesa de Investigación Neonatal, la sobrevida de los nacidos vivos excedió el 60% a las 22 semanas y el 70% a las 23 semanas de gestación.²² En 2012, una encuesta nacional de la mayoría de las unidades de cuidados intensivos neonatales (UCINs) japonesas informó que la reanimación activa de los bebés nacidos a las 22 y 23 semanas de gestación ocurrió en 81% y 85% de las UCIN, respectivamente y 42% y 75% de estas UCIN tenían una política de reanimación universal²³.

En comparación, en Suecia en 2014, la junta nacional de salud y bienestar recomendó la centralización del cuidado para todos los partos extremadamente prematuros en 6 hospitales universitarios con énfasis en el traslado materno a estos hospitales antes del parto. Posteriormente, en 2014 - 2016 en comparación con 2004-2007, la sobrevida a 1 año de todos los bebés nacidos vivos a las 22 semanas de gestación en el país se triplicó (desde 10% al 30%) y la tasa de mortinatos se redujo casi a la mitad (desde 65% a ​​35%). ²⁴ Las guías suecas publicadas en 2016 recomiendan que, a partir de las 22 semanas de gestación, un neonatólogo esté presente al nacer y que el cuidado intensivo pueda ser considerado; a partir de las 23 semanas de gestación, generalmente se recomienda cuidados intensivos.²⁵
Los enfoques en Japón y Suecia difieren sustancialmente de los de varios otros países, tales como los Países Bajos y Dinamarca, donde no se recomienda cuidado intensivo a las 22-23 semanas de gestación.^26,27 Otras guías nacionales recomiendan un enfoque individualizado menos centrado en la edad gestacional. En EE. UU., la Academia Estadounidense de Pediatría recomienda un enfoque individualizado para la toma de decisiones para los partos a las 22 - 24 semanas de gestación, teniendo en cuenta las condiciones y los factores de riesgo maternos y fetales conocidos, así como tambien las opiniones de los padres con respecto al mejor interés del niño²⁸. Las investigaciones han demostrado que la prestación de cuidados intensivos a las 22-23 semanas varía según la región de los EE. UU. (con mayores tasas en el sur y el medio oeste en comparación con el oeste y el noreste) ²⁹ y según el hospital de nacimiento.¹⁵ En los hospitales de EE. UU. que participan en Vermont Oxford Network , la tasa de tratamiento activo para los bebés nacidos a las 22 semanas se duplicó con creces desde 2014; en 2019, la mayoría de los recién nacidos a las 22 semanas en estos hospitales recibieron tratamiento activo (Figura 1).
 

Figura 1. Tratamiento activo y supervivencia para bebés nacidos vivos a las 22 semanas en EE. UU. El tratamiento activo se define como soporte respiratorio (que incluye ventilación con mascarilla, cpap nasal, intubación endotraqueal, terapia con surfactante o ventilación mecánica), compresiones torácicas o epinefrina. La sobrevida es hasta el alta hospitalaria o 1 año. El denominador incluye todos los nacidos vivos, incluyendo las muertes que ocurrieron en la sala de partos. Los datos provienen de los hospitales que participan en Vermont-Oxford Network.

Durante el mismo período, la tasa de sobrevida después del nacimiento a las 22 semanas de gestación se triplicó con 17% de los bebés nacidos vivos en 2019 sobreviviendo hasta el alta hospitalaria o 1 año posnatal. Al igual que en EE. UU. las guías clínicas alemanas apoyan una “zona gris” de práctica a las 22-23 semanas y los centros individuales muestran una variación sustancial en la práctica y los outcomes.^30,31
A pesar de una mayor provisión de cuidados intensivos y sobrevida para los bebés nacidos a las 22 - 23 semanas, un estudio reciente que utilizó datos de bebés nacidos en > 300 UCIN de EE. UU. desde 2006 a 2016 mostró que más bebés nacidos a las 22 y 23 semanas de gestación estaban expuestos a dopamina que cafeína.³² Además, la anfotericina B se encontraba entre las dos docenas de medicamentos más comunes recetados para los bebés nacidos a las 22 semanas. Estos patrones no se observaron para los bebés nacidos a las 24 semanas. Dichos datos destacan que algunas características clínicas pueden distinguir a los bebés nacidos a ≤ 23 semanas de los bebés un poco más maduros y, por lo tanto, influyen en su tratamiento. La siguiente sección describe varios aspectos de lo que se conoce y lo que no se conoce acerca de tales diferencias en áreas clave de la práctica clínica.
 

Conocimientos y desconocimientos del cuidado clínico a las 22-23 semanas
 

Cuidado prenatal.

El cuidado médico comienza antes del parto prematuro e incluye el cuidado prenatal de rutina y la derivación antes del parto a la atención perinatal terciaria.¹⁷ Las tasas de morbilidad por prematuridad extrema son mayores en los recién nacidos outborn que en los nacidos en el mismo hospital donde reciben atención en la UCIN, incluso cuando se incluyen solo recién nacidos trasladados el día del nacimiento y después del ajuste para la gravedad de la enfermedad. ^33-35  La experiencia y los estudios emergentes respaldan que administración de corticosteroides para partos a ≤ 23 semanas de la gestación reduce la mortalidad y morbilidad infantil^36,37  El metanálisis de 2016 de estudios observacionales demostró una reducción significativa de la mortalidad por exposición a esteroides prenatales entre los bebés tratados postnatalmente a los 22- 23 semanas ³⁸  lo que posteriormente fue apoyado por un estudio observacional adicional de gran tamaño en los EE. UU .³⁷

La reducción absoluta de la mortalidad por la administración de corticosteroides prenatales en el momento adecuado en edades gestacionales tempranas puede ser mayor a las 22-23 semanas que en las edades gestacionales más avanzadas (a las 23 semanas, el número estimado necesario a tratar para prevenir 1 muerte es 6) .³⁹ Este efecto puede estar mediada, en parte, por una reducción de la hemorragia intraventricular (Hiv) y la enterocolitis necrotizante (ECN) .^40,41 Aunque casi toda la evidencia de los corticosteroides prenatales para los bebés nacidos a las 22 - 23 semanas se basa en datos observacionales, que tienen limitaciones , es de destacar que menos de 50 bebés que se sabía que habían nacido < 26 semanas fueron incluídos en los ensayos clínicos de corticosteroides prenatales ⁴⁰ y que se recomienda ampliamente el uso de corticosteroides prenatales en lactantes nacidos a las 24 - 25 semanas. Un nuevo ensayo grande de corticosteroides prenatales para los partos a las ≤ 23 semanas de gestación respondería mejor a las preguntas sobre eficacia y seguridad, pero parece poco probable en el corto plazo; el único ensayo de corticosteroides prenatales para partos a las 22-23 semanas de gestación que figura en ClinicalTrials.gov fue retirado por el patrocinador antes del enrolamiento.⁴²
En EE. UU., el Colegio Estadounidense de Obstetras y Ginecólogos recomienda no usar corticosteroides prenatales a las 22 semanas de gestación y recomienda que los médicos los “consideren” a las 23 semanas.⁴³  Por el contrario, los esteroides prenatales se recomiendan a partir de las 22 semanas en las guías nacionales de Alemania³¹ y Reino Unido⁴⁴ cuando se prevé la reanimación. Dadas las importantes diferencias en los efectos de los corticosteroides prenatales y el parto por cesárea sobre el equilibrio de la salud materna e infantil, ^45,46 la decisión de administrar corticosteroides prenatales y la decisión de realizar un parto por cesárea deben considerarse por separado.

Intervención en sala de partos.

La transición perinatal de los bebés nacidos a las 22 y 23 semanas refleja la fisiología y la vulnerabilidad únicas de estos pacientes. La relación entre peso de placenta y peso del neonato es casi dos veces mayor en los neonatos ≤ 23 semanas de gestación en comparación con los nacidos a término, ⁴⁷ lo cual, junto con la fragilidad de los vasos sanguíneos y la inmadurez de la adaptación cardiovascular y la autorregulación cerebral, pueden diferenciar los efectos potenciales de manejo del cordón en estos bebés inmaduros de sus pares más maduros. El pinzamiento tardío del cordón para los recién nacidos prematuros da como resultado una mayor sobrevida, menos transfusiones de glóbulos rojos y un riesgo potencialmente menor de hemorragia intraventricular, ⁴⁸ aunque pocos estudios incluyeron niños nacidos a las ≤ 23 semanas^49-51. Un estudio reciente de milking de cordón umbilical versus clampeo tardío de cordón incluyendo bebés nacidos a las 23 semanas mostró una mayor tasa de Hiv grave en el brazo de ordeño del cordón intacto (22% versus 6% con ordeño del cordón versus pinzamiento tardío del cordón en bebés de 23 a 27 semanas), lo que plantea dudas sobre la seguridad del ordeño del cordón umbilical en los bebés más inmaduros. ⁵²
La incidencia de hipotermia al ingreso es inversamente proporcional a la edad gestacional, debido, en parte, a las altas pérdidas por evaporación desde una superficie más grande y piel menos queratinizada en los bebés más inmaduros. En algunos centros, la mayoría de los bebés ≤ 23 semanas ingresan en la UCIN con hipotermia moderada-grave⁵³. Las guías internacionales para la estabilización posnatal apoyan un conjunto de intervenciones para evitar la hipotermia, que incluyen una temperatura ambiente de 24-26 C y el uso de un calentador radiante, colchón térmico, envoltura de plástico y gorro.54 Estas intervenciones son efectivas para reducir la hipotermia en los ensayos con bebés más maduros.⁵⁵ El uso de gas humidificado tibio en sala de partos también ha demostrado reducir la hipotermia⁵⁶ y puede reducir el daño alveolar y de vía aérea distal ⁵⁷. Esta intervención, no recomendada actualmente para la sala de partos, merece más investigación. Los datos específicos sobre los medios óptimos para reducir la hipotermia en beb és ≤ 23 semanas son limitados; sin embargo, un ensayo exploratorio ha demostrado la viabilidad de estudiar técnicas óptimas de manejo térmico en esta población única.⁵⁸

Manejo Respiratorio 

A lo largo de la historia, el límite de viabilidad se ha definido, en parte, por la incapacidad de proporcionar una ventilación eficaz al neonato inmaduro. Sin embargo, la tecnología moderna junto con la técnica mejorada y la comprensión de la fisiología respiratoria han cambiado este límite. El manejo respiratorio de los neonatos de 22 a 23 semanas se complica por el tamaño pequeño de la boca, las fosas nasales, la faringe, la laringe y la tráquea, además de la inmadurez fisiológica.
Aunque hay escasos datos en la literatura publicada, una revisión de las prácticas en los centros de los autores indica que los tubos endotraqueales de 2,0 mm de diámetro interno a menudo son necesarios para la intubación traqueal de los bebés nacidos en estas gestaciones tempranas y pueden usarse de manera efectiva con varias modalidades de ventilación. ⁵⁹ Los tubos endotraqueales tan pequeños no se almacenan en muchos hospitales en EE. UU. ⁶⁰ Es destacable que la profundidad inicial de la inserción del tubo endotraqueal después de la intubación oral no sigue las reglas derivadas para los bebés mayores y más grandes, como "6 + peso en kg". ⁶¹ Una profundidad apropiada para bebés ≤ 23 semanas puede estar más cerca de 5.5 cm hasta el labio.⁶² Cuando se usa, la elección óptima de una interfaz de soporte respiratoria no invasiva adecuada no está clara, pero debe tener en cuenta la fragilidad de la piel, el tabique nasal y las vías respiratorias. mucosa, además del pequeño tamaño de las fosas nasales del bebé.

Se cree que la respiración efectiva es posible durante la última parte del período canalicular del desarrollo pulmonar fetal (16-25 semanas de gestación) porque se han desarrollado sáculos terminales de paredes delgadas o alvéolos primordiales en los extremos de los bronquiolos respiratorios y el tejido pulmonar es adecuadamente vascularizado para facilitar el intercambio de gases.⁶³ El desarrollo pulmonar es heterogéneo, con segmentos craneales que generalmente maduran antes que los segmentos caudales, lo que da como resultado áreas del pulmón aparentemente lo suficientemente maduras para soportar el intercambio de gases en algunos bebés nacidos a las 22 semanas de gestación. Los enfoques para ventilar al bebé de 22 a 23 semanas intentan apoyar adecuadamente al bebé mientras se minimiza la lesión pulmonar. Los bebés que nacen a las 22 y 23 semanas son particularmente susceptibles al enfisema intersticial pulmonar y al neumotórax después del nacimiento (Figura 2) .⁶⁴

Figura 2. Morbilidades de bebés nacidos extremadamente prematuros en la Red Japonesa de Investigación Neonatal. Morbilidades in - hospitalarias para los recién nacidos vivos con prematuridad extrema en la Red Japonesa de Investigación Neonatal 2003-2017 por edad gestacional al nacer.⁶⁴ La fuga de aire incluye neumotórax y neumomediastino. La sepsis se definió como un hemocultivo positivo en cualquier momento después del nacimiento. IVH incluye todos los grados. La hipertensión pulmonar persistente del recién nacido (HPPN) se definió como shunt de derecha a izquierda en el foramen oval y / o conducto arterioso, sin alteración anatómica cardíaca, diagnosticada por ecocardiografía. La ECN se definió como Bell en estadio II o superior; Se diagnosticó perforación intestinal (PI) si había aire libre en el abdomen por alguna razón además de la ECN. El denominador incluye todos los nacidos vivos (n = 943 a las 22 semanas; n = 2.712 a las 23 semanas; n = 3.764 a las 24 semanas; n = 4.366 a las 25 semanas; n = 5.278 a las 26 semanas; n = 6.161 a las 27 semanas). .

Aunque la evidencia que respalda un enfoque óptimo de la ventilación inicial para los bebés nacidos ≤ 23 semanas es limitada, las estrategias utilizadas para limitar el volutrauma y el barotrauma en los centros de los autores incluyen el uso de ventilación de alta frecuencia de primera intención ⁸ y la aplicación de surfactante menos invasiva (LISA) con ventilación no invasiva temprana.^9,65  Es de destacar, estas estrategias no se utilizan de forma aislada y podrían estudiarse mejor como conjuntos (bundles)  : por ejemplo, un enfoque que utiliza LISA y ventilación no invasiva inicial requiere mitigar el potencial de hemorragia pulmonar de un gran shunt de sangre de izquierda a derechaa a través del conducto arterioso cuando la resistencia vascular pulmonar disminuye sin el control de la ventilación invasiva, así como tambien métodos para disminuir la insuflación gastrointestinal por la ventilación no invasiva que puede predisponer a la perforación. ⁶⁶

El enfoque inicial de la ventilación debe distinguirse del enfoque de la ventilación para los neonatos en una edad posnatal posterior. La LISA temprana con soporte respiratorio no invasivo inicial da como resultado períodos posteriores de ventilación invasiva para la mayoría de los neonatos a las 22 - 23 semanas⁶⁷; Asimismo, las respiraciones de ventilador convencionales ("suspiro") pueden incorporarse posteriormente en un enfoque de alta frecuencia de primera intención para mantener el reclutamiento pulmonar. Los bebés que nacen a las 22 - 23 semanas a menudo requieren semanas o meses de asistencia respiratoria invasiva o no invasiva a medida que se desarrollan los pulmones. Queda mucho por aprender acerca de los mejores métodos para proporcionar apoyo respiratorio durante la duración de esta evolución clínica para asegurar un desarrollo infantil óptimo, evitar lesiones pulmonares y orofaciales, minimizar el dolor y la incomodidad y promover los procesos normales de desarrollo pulmonar que continúan en la niñez. . Las medidas de eficacia y seguridad de la intervención ventilatoria en este grupo de edad, tales como las definiciones estándar de displasia broncopulmonar, las que no se desarrollaron para los bebés nacidos tan temprano en la gestación, merecen mayor atención.

Soporte Cardiovascular

Los aspectos de la fisiología cardiovascular inmadura que afectan el manejo de los bebés nacidos a las 22-23 semanas incluyen una maquinaria contráctil subdesarrollada con miofibrillas desorganizadas, un sistema de manejo de calcio inmaduro y un colágeno con compliance inadecuada^68,69. Estos factores predisponen al corazón inmaduro a la disfunción diastólica, deficiente tolerancia al aumento de la poscarga y la incapacidad para hacer frente a estados de precarga reducida.^70-72 Además, los modelos animales demuestran que los perfiles de los receptores adrenérgicos y los sistemas enzimáticos que modifican la respuesta de las catecolaminas cambian a lo largo del desarrollo fetal. No se comprende bien el impacto de estos cambios en el tratamiento clínico de los prematuros extremos. ^73-75.

La producción de glucocorticoides por la corteza suprarrenal inmadura también afecta el rendimiento cardiovascular. La glándula suprarrenal crece a lo largo de la vida fetal debido a las acciones combinadas de la hormona adrenocorticotrófica y el suministro constante de progesterona desde la placenta. Después del nacimiento, la glándula suprarrenal pierde aproximadamente el 50% de su peso, principalmente debido a la atrofia asociada con una rápida disminución de la concentración de la hormona adrenocorticotrófica.⁷⁶ La función inmadura de la 3-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa en los bebés con prematuridad extrema puede limitar la capacidad de estos bebés para producir cortisol adecuado una vez finalizado el suministro transplacentario de cortisol y progesterona.⁷⁷

Por estas razones, los bebés más inmaduros pueden tener un mayor riesgo de compromiso cardiovascular relacionado con las glándulas suprarrenales, lo que podría explicar la mayor eficacia de la hidrocortisona de rutina para disminuir la mortalidad y el deterioro del desarrollo neurológico en los ensayos clínicos entre bebés más inmaduros versus a los más maduros^78,79.  La duración de esta susceptibilidad potencial no se conoce bien; Los neonatólogos japoneses describen un "colapso circulatorio de aparición tardía" tratado con hidrocortisona en casi 1 de cada 4 bebés nacidos a las 22 y 23 semanas de gestación, ⁸⁰ aunque esta afección no está bien descrita en la literatura médica fuera de Asia.⁸¹

Debido a la falta de vasa vasorum, una capa muscular de la pared medial más delgada y un menor número de circunvoluciones de la íntima, es menos probable que el conducto arterioso se cierre espontáneamente cuanto antes en la gestación nazca un bebé.⁸² Elevación persistente de sustancias vasoactivas que dilatan el conducto arterioso, tales como la prostaglandina E, el óxido nítrico y las citocinas inducidas por la inflamación, también pueden contribuir al cierre ductal retardado^83,84.Aunque los bebés ≤ 33 semanas pueden estar en riesgo de exposición prolongada a las consecuencias hemodinámicas de un shunt ductal la evidencia de eficacia de tratamiento es actualmente limitada.

El desarrollo de la vasculatura pulmonar está estrechamente asociado con el desarrollo de las vías aéreas. Además, los modelos animales sugieren que los mecanismos biológicos que reducen la resistencia vascular pulmonar después del nacimiento se desarrollan durante el segundo y tercer trimestres.⁸⁵ El aumento de la resistencia arterial pulmonar en los bebés nacidos a ≤ 23 semanas de gestación puede causar alteración de la oxigenación, disminución del rendimiento sistólico del ventrículo derecho debido a poscarga elevada y perfusión sistémica disminuida. Los datos de Japón muestran que la incidencia de hipertensión pulmonar después del nacimiento está inversamente relacionada con la edad gestacional, con más de 1 de cada 5 bebés nacidos a las 22 semanas afectado. (Figura 2) .⁸⁶ El uso de vasodilatadores pulmonares selectivos tales como el óxido nítrico inhalado para el tratamiento de la hipertensión pulmonar aguda en este grupo de edad es controvertido, aunque se recomienda en Japón.⁸⁷

Debido al alto riesgo de alteraciones en la función hemodinámica (depleción del volumen intravascular, función cardíaca alterada, fisiología del conducto arterioso persistente a medida que disminuye la resistencia vascular pulmonar), la ecocardiografía de screening (entre las 12 y las 24 horas posteriores al parto) se utiliza a menudo para informar la práctica en las instituciones de los autores. La ecocardiografía longitudinal también puede ser útil para guiar la evaluación de la respuesta a la intervención y para ayudar al destete de esas intervenciones cuando ya no sean necesarias. Debido a la fragilidad de esta población de pacientes, las evaluaciones de ecocardiografía deben ser realizadas por ecografistas altamente capacitados que sean capaces de realizar una evaluación integral y completa (documentación de la anatomía normal, evaluación de la función cardíaca, evaluación de la hemodinámica pulmonar y sistémica, evaluación de la derivaciones auriculares y ductales) de manera eficiente (p. ej., en 15-20 minutos).

Líquidos, nutrición , piel y riñones

Varias características de los recién nacidos a ≤ 23 semanas que tienen una importancia relativamente grande en su tratamiento pueden pasarse por alto fácilmente: (1) un contenido total de agua corporal de cerca del 90% con el exceso relativo contenido principalmente en el compartimento de líquido extracelular ^88,89 ; (2) una epidermis que consta de sólo 3-4 capas de células cubiertas por un estrato córneo delgado (unas pocas micras) ⁹⁰; y (3) una tasa de filtración glomerular baja en combinación con túbulos renales y conductos colectores que son menos, funcionalmente inmaduros y bajo control hormonal débil, lo que causa capacidad limitada para el manejo de sodio y agua y un riesgo significativo de lesión renal aguda.^{91, 92} Por estas razones, los recién nacidos a ≤ 23 semanas de gestación requieren mayores volúmenes de ingesta de líquidos en la vida posnatal temprana en comparación con los neonatos más maduros.
El bebé que nace a ≤ 23 semanas tiene una alta pérdida de agua insensible (IWL) cuando se expresa por kilogramo, en parte debido a la alta relación superficie-área-masa y la delgada barrera a la evaporación. Debido a que la pérdida insensible de agua de la piel y el tracto respiratorio es inversamente proporcional a la humedad relativa cerca de la superficie aire - tejido, el entorno del cuidado tiene un impacto dramático en la IWL y las necesidades de ingesta de líquidos resultantes⁹². Aunque la pérdida de agua respiratoria será negligible durante ventilación con gas humidificado calentado, la humedad ambiental es baja bajo un calentador radiante, lo que da como resultado un IWL varias veces mayor que lo que sería el caso durante el cuidado en una incubadora altamente humidificada. Extrapolando los datos disponibles, se puede estimar que el IWL varía desde 50 ml / kg / d en una incubadora con humidificación máxima (90% de humedad relativa) hasta aproximadamente 170 ml / kg / d durante el cuidado bajo un calentador radiante con el uso de una envoltura de plástico para promover un microambiente húmedo (40% de humedad relativa).
 

Dependiendo de la diuresis individual, esta enorme diferencia en la IWL se traduciría en un requerimiento inicial estimado de líquidos que varía de 100 a 300 ml / kg / d.⁹⁴   Un desajuste entre la prescripción de líquidos y el entorno de cuidado podría contribuir fácilmente a una rápida deshidratación e hipovolemia o , a la inversa, a la sobrecarga de fluidos. Dada la dificultad de estimar la IWL directamente, así como tambien la filtración renal inmadura de estos bebés, los médicos de los centros de los autores prestan atención detallada varias veces al día durante la transición temprana a los marcadores de hidratación y perfusión, incluyendo la medición del sodio en suero o sangre total y lactato, diuresis, peso diario o índices ecocardiográficos de precarga adecuada.
La exposición posnatal a un ambiente relativamente seco induce una rápida proliferación epidérmica y la formación de barreras en los lactantes con inmadurez fisiológica. Esto da como resultado una IWL cutánea gradualmente reducida y, a la semana de edad, la pérdida de líquido de la piel se reduce en un 50% .⁹⁵

Sin embargo, la relevancia clínica de este hallazgo y la compensación óptima entre la barrera cutánea - promoción del beneficio de la baja humedad ambiental y el  y el manejo de altas pérdidas de fluídos no se ha establecido.

Antes de la queratinización y el engrosamiento, la delgada barrera cutánea de los bebés ≤ 23 se ve fácilmente comprometida por los cuidados de rutina que no plantearían ningún problema para la piel robusta de un recién nacido más maduro. En particular, el desprendimiento de la epidermis mediante la eliminación de cinta u otros adhesivos se asocia con una ruptura severa de la barrera y puede predisponer a infecciones fúngicas o bacterianas. Aunque los neonatos a las 22 a 23 semanas no han sido sometidos a ensayos aleatorios de protocolos de cuidado de la piel, existe una experiencia considerable que respalda la aplicación de un enfoque cauteloso en el cuidado de su piel, particularmente durante las primeras semanas de vida, evitando en la medida de lo posible la aplicación de cintas y adhesivos, así como sustancias potencialmente tóxicas con potencial de absorción.
 

La seguridad de las exposiciones cutáneas habituales en la UCIN y los métodos para mantener la integridad de la piel merecen mayor atención. La maduración de los neonatos más inmaduros solo es posible si se reciben los componentes básicos nutricionales necesarios para crear cuerpo y masa magra y masa ósea y proporcionar los cofactores necesarios para una función bioquímica adecuada. Se ha publicado poco sobre los desafíos nutricionales únicos de los bebés con edades gestacionales de ≤ 23 semanas. Utilizando los datos publicados sobre los cambios en la composición corporal del feto durante el curso del embarazo, es posible identificar varios nutrientes, además del agua, que son de particular importancia para estos bebés, incluyendo proteínas, fósforo y sodio ⁹⁶. A las 22-23 semanas de gestación, el feto se compone predominantemente de agua y masa corporal magra con una mínima masa grasa.
A medida que el feto madura en el tercer trimestre, la tasa de acumulación de masa corporal magra disminuye mientras que las necesidades de minerales para la acreción ósea aumentan, lo que resulta en un aumento en la proporción requerida de calcio a fósforo. Aunque la acumulación de sodio durante el transcurso de la gestación es relativamente constante, la función renal inmadura se ha asociado con un aumento de las necesidades de sodio, especialmente después de que se ha completado la diuresis posnatal y el neonato comienza a demostrar anabolismo. ⁹⁷ Las necesidades nutricionales enterales y parenterales únicas de los bebés que nacen ≤ 23 semanas requieren más investigación

Protección del cerebro inmaduro

Los cerebros de los bebés nacidos a las 22 y 23 semanas de gestación son más inmaduros que los de los bebés nacidos más tarde, tanto anatómica como fisiológicamente. Hay pocas circunvoluciones visibles en la superficie de la corteza cerebral, la red capilar de la matriz germinal es muy frágil y la capacidad de autorregulación del flujo sanguíneo cerebral es limitada. Como resultado de estos últimos factores, los bebés que nacen a las 22 y 23 semanas parecen varias veces más vulnerables a la Hiv que los que nacen pocas semanas después (Figura 2) .⁶⁴

Los bebés que nacen a las 22 y 23 semanas también tienen un mayor riesgo de sufrir resultados adversos en el desarrollo neurológico. Se estima que aproximadamente 1 de cada 3 supervivientes a las 22 semanas y 1 de cada 4 supervivientes a las 23 semanas tienen retrasos cognitivos graves, parálisis cerebral grave, ceguera o sordera a los 2 o 3 años de edad. En comparación, los mismos estudios de cohortes identificaron estas condiciones durante el seguimiento en 1 de cada 10 supervivientes a las 26 semanas⁴⁴.
En Japón, entre 454 lactantes nacidos a las 22 semanas y 1230 a las 23 semanas, a pesar de las mejoras en la mortalidad, discapacidad visual y parálisis cerebral desde 2003 a 2012, la proporción de supervivientes a las 22-23 semanas afectados por un retraso cognitivo a los 3 años no mejoró.⁷ Queda mucho por aprender sobre las necesidades de desarrollo neurológico de los bebés que nacen tan temprano durante la gestación, incluyendo el manejo del dolor, la provisión de cuidados piel a piel y el uso de otros apoyos del desarrollo

Limitación de los riesgos de infección y ECN.

Los neonatos de 22 a 23 semanas tienen un mayor riesgo de sepsis y ECN en comparación con los neonatos más maduros, incluso los de 24 a 25 semanas de gestación (Figura 2) .⁶⁴ Junto con la insuficiencia respiratoria y la "inmadurez" (que, en conjunto, explican más de la mitad de las muertes a las 22-23 semanas en algunos centros de EE. UU. ⁹⁸), la sepsis y la ECN son causas comunes de mortalidad. Las tasas de infección fúngica invasiva también son mucho más altas en esta población, aunque quedan por dilucidar las estrategias de prevención óptimas.⁹⁹ Según las experiencias de los autores, medidas tales como la alimentación con leche materna, ¹⁰⁰ probióticos, ¹⁰¹ y la atención al paso del meconio y la tolerancia alimentaria¹⁰² pueden mitigar los riesgos de secuelas gastrointestinales adversas, aunque en los estudios que respaldan estas intervenciones se incluyeron pocos neonatos nacidos a ≤ 23 semanas.

Outcomes después de nacimiento ≤ 23 semanas

Los datos disponibles sugieren que las razones del nacimiento prematuro pueden diferir según la edad gestacional, de modo que los nacimientos de bebés ≤ 23 semanas son más probables debido a corioamnionitis y menos probables debido a enfermedades hipertensivas del embarazo que los nacimientos más tarde en la gestación, posiblemente influyendo en los outcomes de los bebés.⁶⁴ Muchos nacimientos a ≤ 23 semanas provocan que el feto muera durante el trabajo de parto (muerte fetal intraparto) en lugar de nacer vivo. Las tasas de mortinatos intraparto a las ≤ 23 semanas varían sustancialmente en todo el mundo.¹⁰³
En la UCIN, los bebés que nacen a ≤ 23 semanas tienen mayores tasas de síndrome de fuga de aire, hipertensión pulmonar, Hiv, sepsis y perforación intestinal que los bebés que nacen solo unas semanas más maduros, lo que destaca las vulnerabilidades innatas de esta población y su distinción con respecto a otros bebés nacidos extremadamente prematuro (Figura 2) ⁶⁴.
Según los datos vinculados del certificado de nacimiento y el certificado de defunción de los Centros para el Control de Enfermedades de EE. UU, así como tambien los datos de los hospitales de la Vermont Oxford Network de EE. UU. (Figura 1), entre 150 y 250 bebés nacidos a las 22 semanas de gestación sobreviven en EE. UU cada año, y hasta 5 veces más sobreviven a las 23 semanas de gestación.¹⁸

Más allá de los resultados del desarrollo neurológico de la vida temprana señalados anteriormente, los bebés que nacen a ≤ 23 semanas tienen un alto riesgo de alteración de la función de otros sistemas de órganos más adelante en la vida. Sin embargo, dada la reciente supervivencia después del nacimiento a ≤ 23 semanas en muchos países desarrollados, las implicaciones a largo plazo del nacimiento tan temprano en la gestación sobre las enfermedades cardiovasculares, pulmonares, neurológicas, renales, óseas y otras enfermedades de la edad adulta siguen estando mal definidas¹⁰⁴. Es fundamental realizar más investigaciones sobre los outcomes a largo plazo de la supervivencia para mejorar la atención a lo largo de la vida.

Direcciones futuras

4    When provided for infants born at £23 weeks of gestation, most interventions of intensive care are not currently supported  by rigorous research. As shown here, evidence to support clinical management of infants £23 weeks of gestation generally consists of observational studies, extrapolation from knowledge of physiology, and “adjacent evidence” from research on infants of more mature gestational ages. Although clinical experience has led to improved outcomes for infants born at £23 weeks of gestation at the authors’ centers over time, there exist many differences between the centers’ approaches. Much remains to be learned about how to best care for pediatrics’ youngest patients. Challenges to the study and care of infants born at 22- 23 weeks include that their numbers are often small at any single hospital; their birth is often unplanned and urgent; and their inpatient care is often prolonged. Infants born at 22-23 weeks often require 5 or more months of in-hospital care (a period approximately as long as their  duration of in utero gestation) before reaching maturity adequate for discharge, with many events and decisions during their inpatient course impacting their clinical needs and outcomes.

Cuando se administra a bebés nacidos a las 23 semanas de gestación, la mayoría de las intervenciones de cuidados intensivos no están respaldadas actualmente por investigaciones rigurosas. Como se muestra aquí, la evidencia que respalda el manejo clínico de los bebés de ≤ 23 semanas de gestación generalmente consiste en estudios observacionales, extrapolación del conocimiento de la fisiología y "evidencia adyacente" de la investigación en bebés de edades gestacionales más maduras. Aunque la experiencia clínica ha llevado a mejores resultados para los bebés nacidos a las 23 semanas de gestación en los centros de los autores a lo largo del tiempo, existen muchas diferencias entre los enfoques de los centros. Queda mucho por aprender sobre cómo cuidar mejor a los pacientes más jóvenes de pediatría. Los desafíos para el estudio y la atención de los bebés nacidos entre las 22 y 23 semanas incluyen que su número suele ser pequeño en un solo hospital; su nacimiento es a menudo urgente y no planificado; y su atención hospitalaria a menudo se prolonga. Los bebés que nacen entre las 22 y 23 semanas a menudo requieren 5 meses o más de atención hospitalaria (un período aproximadamente tan largo como la duración de su gestación en el útero) antes de alcanzar la madurez adecuada para el alta, con muchos eventos y decisiones durante su curso hospitalario que afectan su necesidades y resultados clínicos.
A pesar de la falta de evidencia que respalde muchos aspectos del cuidado clínico, los autores coinciden en que se deben tener en cuenta varios factores clave en los centros que están considerando brindar cuidados intensivos a los bebés nacidos entre las 22 y 23 semanas (Tabla II). Las áreas que deben priorizar las agencias de financiamiento y las instituciones de investigación incluyen registros prospectivos para comprender mejor los outcomes y las historias naturales, así como tambien  la investigación colaborativa de efectividad comparativa impulsada por la fisiología para identificar las mejores prácticas.

Tabla II.-  Consideraciones para que los clínicos ofrezcan cuidado intensivo para bebés ≤ 23 semanas

•  ¿ Cómo colaboran los neonatólogos y obstetras en el cuidado de la díada materno-infantil?

• ¿ Las decisiones sobre el parto con corticosteroides prenatales y cesárea se consideran por separado?

• ¿ Cómo se comunican y colaboran los proveedores de atención médica con los padres y cuidadores?

• ¿ Existen mecanismos para la toma de decisiones compartida y la comunicación continua?

• ¿ Se dispone de equipo de tamaño adecuado para asistencia respiratoria y acceso intravenoso?

• ¿ Están todos los miembros del equipo de la UCIN (por ejemplo, médicos, matronas, enfermeras, terapeutas respiratorios, nutricionistas y otros) de acuerdo en que los cuidados intensivos para estos bebés inmaduros no son inútiles?

• ¿ Los médicos reconocen los desafíos fisiológicos únicos y las vulnerabilidades de los bebés ≤ 23 semanas, que no son solo bebés prematuros más pequeños?

• ¿ Existe un seguimiento multidisciplinario a largo plazo para brindar apoyo a estos pacientes vulnerables después de ser dados de alta del hospital?

• ¿ Se rastrean, comparan (benchmarked)  y controlan  los outcomes para identificar áreas de mejora en esta área incipiente de práctica?

También se debe considerar el análisis de los datos de los ensayos clínicos para considerar si existe un efecto diferencial de las intervenciones según la edad gestacional. El efecto de las intervenciones puede cambiar a medida que cambia la fisiología del paciente a lo largo del desarrollo  : por ejemplo, los enfoques de alimentación y manejo térmico utilizados a las 36 semanas pueden no aplicarse a los bebés nacidos a las 32 semanas; de manera similar, el efecto de las intervenciones a las 26 semanas puede ser diferente a las 22 semanas. Se han recomendado mejores prácticas de notificación para los resultados de los neonatos en edades gestacionales extremadamente prematuras, lo que puede ayudar a desarrollar mejor evidencia¹⁰⁵.

Cuando se dispone de evidencia razonable, tal como con respecto al efecto de los corticosteroides prenatales en la reducción de la mortalidad a las 22 y 23 semanas, ^{37 -39} el desarrollo de guías médicas consistentes⁴³ puede salvar vidas y reducir la morbilidad.³⁶ Además, se necesita investigación básica y traslacional para comprender la fisiología única de los bebés nacidos a ≤ 23 semanas. Estos enfoques pueden dilucidar mejores formas de cuidar a este nuevo grupo de pacientes y mejorar los outcomes para ellos, sus familias y la sociedad en general.

Conclusiones

La provisión de cuidados intensivos para bebés nacidos a las 22 y 23 semanas se ha convertido en algo común en algunos hospitales y países en los últimos años. Varios hospitales de todo el mundo informan ahora de altas tasas de supervivencia (> 50%) a las 22 semanas de gestación, pero los datos sobre los resultados a largo plazo son limitados. Aunque las necesidades clínicas únicas de neonatos a ≤ 23 semanas deben distinguirse de las de los neonatos más maduros, existen pocas fuentes de evidencia clínica de alta calidad para orientar la atención de esta población, la cual requiere atención especializada. Se necesitan más investigaciones para mejorar la comprensión de cómo cuidar mejor a los bebés que nacen en estas precoces gestaciones

Referencias

1. Schaffer A, Avery ME. Diseases of the newborn. Philadelphia (PA): Saunders; 1971. p. 23.

2. Backes CH, Rivera BK, Pavlek L, Beer LJ, Ball MK, Zettler ET, et al. Proactive neonatal treatment at 22 weeks of gestation: a systematic review and meta-analysis. Am J Obstet Gynecol 2021;224:158-74.

3. Rieder TN. Saving or creating: which are we doing when we resuscitate extremely preterm infants? Am J Bioeth 2017;17:4-12.

4. Beam AL, Fried I, Palmer N, Agniel D, Brat G, Fox K, et al. Estimates of healthcare spending for preterm and low-birthweight infants in a commercially insured population: 2008-2016. J Perinatol 2020;40:1091-9.

5. Hendriks M, Lantos JD. Fragile lives with fragile rights: justice for babies born at the limit of viability. Bioethics 2018;32:205-14.

6. Wilkinson D, Petrou S, Savulescu J. Rationing potentially inappropriate treatment in newborn intensive care in developed countries. Sem Fetal Neonatal Med 2018;23:52-8.

7. Kono Y, Yonemoto N, Nakanishi H, Kusuda S, Fujimura M. Changes in survival and neurodevelopmental outcomes of infants born at <25 weeks’ gestation: a retrospective observational study in tertiary centres in Japan. BMJ Paediatr Open 2018;2:e000211.

8. Watkins PL, Dagle JM, Bell EF, Colaizy TT. Outcomes at 18 to 22 months of corrected age for infants born at 22 to 25 weeks of gestation in a center practicing active management. J Pediatr 2020;217:52-8.e1.

9. Mehler K, Oberthuer A, Keller T, Becker I, Valter M, Roth B, et al. Survival among infants born at 22 or 23 weeks’ gestation following active prenatal and postnatal care. JAMA Pediatr 2016;170:671-7.

10. Backes CH, S€oderstr€om F, Agren J, Sindelar R, Bartlett CW, Rivera BK, et al. Outcomes following a comprehensive versus a selective approach for infants born at 22 weeks of gestation. J Perinatol 2019;39:39-47.

11. S€oderstr€om F, Normann E, Jonsson M, Agren J. Outcomes of a uniformly active approach to infants born at 22-24 weeks of gestation. Arch Dis Child Fetal Neonatal 2021. https://doi.org/10.1136/archdischild-2020-320486. Epub ahead of print.

12. Rysavy MA, Horbar JD, Bell EF, Li L, Greenberg LT, Tyson JE, et al. Assessment of an updated Neonatal Research Network Extremely Preterm Birth Outcome Model in the Vermont Oxford Network. JAMA Pediatr 2020;174:e196294.

13. Ahmad KA, Frey CS, Fierro MA, Kenton AB, Placencia FX. Two-year neurodevelopmental outcome of an infant born at 21 weeks’ 4 days’ gestation. Pediatrics 2017;140:e20170103.

14. Patel RM, Rysavy MA, Bell EF, Tyson JE. Survival of infants born at periviable gestational ages. Clin Perinatol 2017;44:287-303.

15. Rysavy MA, Li L, Bell EF, Das A, Hintz SR, Stoll BJ, et al. Between-hospital variation in treatment and outcomes in extremely preterm infants. N Engl J Med 2015;372:1801-11.

16. Guillen U, Weiss EM, Munson D, Maton P, Jeffries A, Norman M, et al. Guidelines for the management of extremely premature deliveries: a systematic review. Pediatrics 2015;136:343-50.

17. Raju TNK, Mercer BM, Burchfield DJ, Joseph GF Jr. Periviable birth: executive summary of a joint workshop by the Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development, Society for Maternal-Fetal Medicine, American Academy of Pediatrics, and American College of Obstetricians and Gynecologists. Obstet Gynecol 2014;123:1083-96.

18. United States Department of Health and Human Services (US DHHS), Centers for Disease Control and Prevention (CDC), National Center for Health Statistics (NCHS), Linked Birth/Infant Death Records 2017–2018, as compiled from data provided by the 57 vital statistics jurisdictions through the Vital Statistics Cooperative Program, on CDC WONDER Online Database. Accessed September 27, 2020. http://wonder.cdc.gov/lbd-current-expanded.html

19. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Fetal alcohol syndrome–Alaska, Arizona, Colorado, and New York, 1995–1997. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2002;51:433-5.

20. Mai CT, Isenburg JL, Canfield MA, Meyer RE, Correa A, Alverson CJ, et al. National population-based estimates for major birth defects, 2010-2014. Birth Defects Res 2019;111:1420-35.

21. Nishida H, Ishizuka Y. Survival rate of extremely low birthweight infants and its effect on the amendment of the Eugenic Protection Act in Japan. Acta Paediatr Jpn 1992;34:612-6.

22. Kono Y. Neonatal Research Network of Japan (NRNJ): Prognosis of very low birth weight infants from the database. 2020. J Japan Soc Perinat Neonat Med 2020;56:203-12 (in Japanese). Accessed October 24, https://www.jstage.jst.go.jp/article/jjspnm/56/2/56_203/_pdf

23. Isayama T. The clinical management and outcomes of extremely preterm  infants in Japan: past, present, and future. Transl Pediatr 2019;8:199-211.

24. Norman M, Hallberg B, Abrahamsson T, Bj€orklund LJ, Domell€of M, Farooqi A, et al. Association between year of birth and 1-year survival among extremely preterm infants in Sweden during 2004-2007 and 2014-2016. JAMA 2019;321:1188-99.

25. Domeloff M, Pattersson K. Guidelines for impending premature birth to provide better and more equal care: Consensus document for uniform management of pregnancy and extremely preterm infants [Riktlinjer vid hotande f€ortidsb€ord ska ge b€attre och mer j€amlik vard]. L€akartidningen 2017;114:1-3 (in Swedish).

26. Wilkinson D, Verhagen E, Johansson S. Thresholds for resuscitation of extremely preterm infants in the UK, Sweden, and Netherlands. Pediatrics 2018;142:S574.

27. Lantos JD, Carter B, Garrett J. Do sociocultural factors influence periviability counseling and treatment more than science? Lessons from Scandinavia. Pediatrics 2018;142:S600.

28. Cummings J , American Academy of Pediatrics Committee on Fetus and Newborn. Antenatal counseling regarding resuscitation and intensive care before 25 weeks of gestation. Pediatrics 2015;136: 588-95.

29. Boghossian NS, Geraci M, Edwards EM, Ehret DEY, Saade GR, Horbar JD. Regional and racial–ethnic differences in perinatal interventions among periviable births. Obstet Gynecol 2020;135:885-95.

30. Humberg A, H€artel C, Rausch TK, Stichtenoth G, Jung P, Wieg C, et al. Active perinatal care of preterm infants in the German Neonatal Network. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2020;105:190-5.

31. B€uhrer C, Felderhoff-M€user U, Gembruch U, Hecher K, Kainer F, Kehl S, et al. Fr€uhgeborene an der Grenze der Lebensf€ahigkeit. Z Geburtshilfe
    Neonatol 2020;224:244 (in German).

32. Puia-Dumistresco M, Younge N, Benjamin DK, Lawson K, Hume C, Hill K, et al. Medications and in-hospital outcomes in infants born at  22-24 weeks of gestation. J Perinatol 2020;40:781-9.

33. Sasaki Y, Ishikawa K, Yokoi A, Ikeda T, Sengoku K, Kusuda S, et al. Short- and long-term outcomes of extremely preterm infants in japan according to outborn/inborn birth status. Pediatr Crit Care Med 2019;20:963-9.

34. Helenius K, Longford N, Lehtonen L, Modi N, Gale C , on behalf of the Neonatal Data Analysis Unit and the United Kingdom Neonatal Collaborative. Association of early postnatal transfer and birth outside a tertiary hospital with mortality and severe brain injury in extremely preterm infants: observational cohort study with propensity score matching. BMJ 2019;367:l5678.

35. Fang JL, Mara KC, Weaver AL, Clark RH, Carey WA. Outcomes of outborn extremely preterm neonates admitted to a NICU with respiratory distress. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2020;105:33-40.

36. Rysavy MA, Bell EF, Iams JD, Carlo WA, Li L, Mercer BM, et al. Discordance in antenatal corticosteroid use and resuscitation following extremely preterm birth. J Pediatr 2019;208:156-62.e5.

37. Ehret DEY, Edwards EM, Greenberg LT, Bernstein IM, Buzas JS, Soll RF, et al. association of antenatal steroid exposure with survival among infants receiving postnatal life support at 22 to 25 weeks’ gestation. JAMA Netw Open 2018;1:e183235.

38. Park CK, Isayama T, McDonald SD. Antenatal corticosteroid therapy before 24 weeks of gestation: a systematic review and meta-analysis. Obstet Gynecol 2016;127:715-25.

39. Travers CP, Clark RH, Spitzer AR, Das A, Garite TJ, Carlo WA. Exposure to any antenatal corticosteroids and outcomes in preterm infants by gestational age: prospective cohort study. BMJ 2017;356:j1039.

40. Roberts D, Brown J, Medley N, Dalziel SR. Antenatal corticosteroids for accelerating fetal lung maturation for women at risk of preterm birth. Cochrane Database Syst Rev 2017;3:CD004454.

41. Chawla S, Natarajan G, Shankaran S, Pappas A, Stoll BJ, Carlo WA, et al. Association of neurodevelopmental outcomes and neonatal morbidities of extremely premature infants with differential exposure to antenatal steroids. JAMA Pediatr 2016;170:1164-72.

42. Mednax Center for Research, Education, and Quality. Effectiveness of ACS in extreme preemies. Accessed January 3, 2021. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02351310

43. Periviable birth. Obstetric Care Consensus No. 6. American College of Obstetricians and Gynecologists. Obstet Gynecol 2017;130:e187-99.

44. British Association of Perinatal Medicine. Perinatal management of extreme preterm birth before 27 weeks of gestation: a BAPM framework for practice. Accessed October 24, 2020. https://www.bapm.org/resources/80-perinatal-management-of-extreme-preterm-birth-before-27-weeks-of-gestation-2019

45. Mercer BM. Mode of delivery for periviable birth. Semin Perinatol 2013;37:417-21.

46. Grabovac M, Karim JN, Isayama T, Korale Liyanage S, McDonald SD. What is the safest mode of birth for extremely preterm breech singleton infants who are actively resuscitated? A systematic review and meta-analyses. BJOG 2018;125:652-63.

47. Macdonald EM, Koval JJ, Natale R, Regnault T, Campbell MK. Population- based placental weight ratio distributions. Int J Pediatr 2014;2014:291846.

48. Fogarty M, Osborn DA, Askie L, Seidler AL, Hunter K, Lui K, et al. Delayed vs early umbilical cord clamping for preterm infants: a systematic review and meta-analysis. Am J Obstet Gynecol 2018;218:1-18.

49. Backes CH, Huang H, Iams JD, Bauer JA, Giannone PJ. Timing of umbilical cord clamping among infants born at 22 through 27 weeks’ gestation. J Perinatol 2016;36:35-40.

50. Duley L, Dorling J, Pushpa-Rajah A, Oddie SJ, Yoxall CW, Schoonakker B, et al. Randomised trial of cord clamping and initial stabilization at very preterm birth. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2018;103:F6-14.

51. Tarnow-Mordi W, Morris J, Kirby A, Robledo K, Askie L, Brown R, et al. Delayed versus immediate cord clamping in preterm infants. N Engl J Med 2017;377:2445-55.

52. Katheria A, Reister F, Essers J, Mendler M, Hummler H, Subramaniam A, et al. Association of umbilical cord milking vs delayed umbilical cord clamping with death or severe intraventricular hemorrhage among preterm infants. JAMA 2019;322:1877-86.

53. Miller SS, Lee HC, Gould JB. Hypothermia in very low birth weight infants: distribution, risk factors and outcomes. J Perinatol 2011;31(suppl 1):S49-56.

54. Perlman JM, Wyllie J, Kattwinkel J, Atkins DL, Chameides L, Goldsmith JP, et al. Part 11: Neonatal resuscitation: 2010 international consensus on cardiopulmonary resuscitation and emergency cardiovascular care science with treatment recommendations. Circulation 2010;122:S516-38.

55. McCall EM, Alderdice F, Halliday HL, Vohra S, Johnston L. Interventions to prevent hypothermia at birth in preterm and/or low birth weight infants. Cochrane Database Syst Rev 2018;2:CD004210.

56. Meyer MP, Owen LS, Te Pas AB. Use of heated humidified gases for early stabilization of preterm infants: a meta-analysis. Front Pediatr 2018;6:319.

57. Sottiaux TM. Consequences of under- and over-humification. Respir Care Clin N Am 2006;12:233-52.

58. Reilly MC, Vohra S, Rac VE, Zayack D, Wimmer J, Vincer M, et al. Parallel exploratory RCT of polyethylene wrap for heat loss prevention in infants born at less than 24 weeks’ gestation. Neonatology 2019;116:37-41.

59. Neonatal intensive care manual for the infants born less than 28 weeks of gestation, 2019. Neonatal Research Network of Japan. Accessed October 3, 2020. http://plaza.umin.ac.jp/nrndata/

60. Arbour K, Lindsay E, Laventhal N, Myers P, Andrews B, Klar A, et al. Shifting provider attitudes and institutional resources surrounding resuscitation at the limit of gestational viability. Am J Perinatol 2021. https://doi.org/10.1055/s-0040-1719071. Epub ahead of print.

61. Pereira SS, Raja E-A, Satas S. Weight-based guide overestimates endotracheal tube tip position in extremely preterm infants. Am J Perinatol 2019;36:1498-503.

62. Kempley ST, Moreiras JW, Petrone FL. Endotracheal tube length for neonatal intubation. Resuscitation 2008;77:369-73.

63. Moore KL, Persaud T. The developing human: clinically oriented embryology. 7th ed. Philadelphia (PA): WB Saunders; 2002.

64. Neonatal Research Network of Japan Database. Accessed September 27, 2020. http://plaza.umin.ac.jp/nrndata/indexe.htm

65. Martherus T, Oberthuer A, Dekker J, Kirchgaessner C, van Geloven N, Hooper SB, et al. Comparison of two respiratory support strategies for stabilization of very preterm infants at birth: a matched-pairs analysis. Front Pediatr 2019;7:3.

66. Herting E, H€artel C, G€opel W. Less invasive surfactant administration (LISA): chances and limitations. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2019;104:F655-9.

67. Kribs A, Roll C, G€opel W, Wieg C, Groneck P, Laux R, et al. Nonintubated surfactant administration vs conventional therapy in extremely preterm infants. JAMA Pediatr 2015;169:723-30.

68. Bouvagnet P, Neveu S, Montoya M, Leger JJ. Development changes in the human cardiac isomyosin distribution: an immunohistochemical
    study using monoclonal antibodies. Circ Res 1987;61:329-36.

69. Austin A, Fagan DG, Mayhew TM. A stereological method for estimating the total number of ventricular myocyte nuclei in fetal and postnatal hearts. J Anat 1995;187:641-7.

70. Igarashi H, Shiraishi H, Endoh H, Yanagisawa M. Left ventricular contractile state in preterm infants: relation between wall stress and velocity of circumferential fiber shortening. Am Heart J 1994;127:1336-13

71. Osborn DA, Evans N, Kluckow M. Left ventricular contractility in extremely premature infants in the first day and response to inotropes. Pediatr Res 2007;61:335-40.

72. McNamara PJ, Stewart L, Shivananda SP, Stephens D, Sehgal A. Patent ductus arteriosus ligation is associated with impaired left ventricular systolic performance in premature infants weighing less than 1000 g. J Thorac Cardiovasc Surg 2010;140:150-7.

73. Kojima M, Ishima T, Taniguchi N, Kimura K, Sada H, Sperelakis N. Developmental changes in beta-adrenoceptors, muscarinic cholinoceptors and Ca2+ channels in rat ventricular muscles. Br J Pharmacol 1990;99:334-9.

74. Chemtob S, Guest I, Potvin W, Varma DR. Ontogeny of responses of rabbit aorta to atrial natriuretic factor and isoproterenol. Dev Phamacol Ther 1991;16:108- 15.

75. Wilburn LA, Goldsmith PC, Chang KJ, Jaffe RB. Ontogeny of enkephalin and catecholamine-synthesizing enzymes in the primate fetal adrenal medulla. J Clin Endocrinol Metab 1986;63:974-80.

76. Ishimoto H, Jaffe RB. Development and function of the human fetal adrenal cortex: a key component in the feto-placental unit. Endocr Rev 2011;32:317-55.

77. Masumoto K, Kusuda S, Aoyagi H, Tamura Y, Obonai T, Yamasaki C, et al. Comparison of serum cortisol concentrations in preterm infants with or without late-onset circulatory collapse due to adrenal insufficiency of prematurity. Pediatr Res 2008;63:686-90.

78. Onland W, Cools F, Kroon A, Rademaker K, Merkus MP, Dijk PH, et al. Effect of hydrocortisone therapy initiated 7 to 14 days after birth  on mortality or bronchopulmonary dysplasia among very preterm infants receiving mechanical ventilation. JAMA 2019;321:354-63.

79. Baud O, Trousson C, Biran V, Leroy E, Mohamed D, Alberti C. Twoyear neurodevelopmental outcomes of extremely preterm infants treated with early hydrocortisone: treatment effect according to gestational age at birth. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2019;104:F30-5.

80. Kawai M. Late-onset circulatory collapse of prematurity. Pediatr Int 2017;59:391-6.

81. Marinelli KC, Lyden ER, Peeples ES. Clinical risk factors for the development of late-onset circulatory collapse in premature infants. Pediatr Res 2021. https://doi.org/10.1038/s41390-020-0990-7. Epub ahead of print.

82. Kluckow M, Evans N. Low systemic blood flow in the preterm infant. Semin Neonatol 2001;6:75-84.

83. Hundscheid T, van den Broek M, van der Lee R, de Boode WP. Understanding the pathobiology in patent ductus arteriosus in prematuritybeyond prostaglandins and oxygen. Pediatr Res 2019;86:28-38.

84. Olsson KW, Larsson A, Jonzon A, Sindelar R. Exploration of potential biochemical markers for persistence of patent ductus arteriosus in preterm infants at 22-27 weeks’ gestation. Pediatr Res 2019;86:333-8.

85. Shaul PW. Ontogeny of nitric oxide in the pulmonary vasculature. Semin Perinatol 1997;21:381-92.

86. Nakanishi H, Suenaga H, Uchiyama A, Kusuda S. Persistent pulmonary hypertension of the newborn in extremely preterm infants: a Japanese cohort study. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2018;103:F554-61.

87. Shiraishi J, Kusuda S, Cho K, Nakao A, Hiroma T, Sugiura H, et al. Standardization of nitric oxide inhalation in extremely preterm infants in Japan. Pediatr Int 2019;61:152-7.

88. Friis-Hansen B. Water distribution in the foetus and newborn infant. Acta Paediatr 1983;305:7-11.

89. Hartnoll G, B etr emieux P, Modi N. Body water content of extremely preterm infants at birth. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2000;83: 56-9.

90. Chiou YB, Blume-Peytavi U. Stratum corneum maturation. A review of neonatal skin function. Skin Pharmacol Physiol 2004;17:57-66.

91. Jetton JG, Boohaker LJ, Sethi SK, Wazir S, Rohatgi S, Soranno DE, et al. Incidence and outcomes of neonatal acute kidney injury (AWAKEN): a multicentre, multinational, observational cohort study. Lancet Child Adolesc Health 2017;1:184-94.

92. Carmody JB, Swanson JR, Rhone ET, Charlton JR. Recognition and reporting of AKI in very low birth weight infants. Clin J Am Soc Nephrol 2014;9:2036-43.

93. Wada M, Kusuda S, Takahashi N, Nishida H. Fluid and electrolyte balance in extremely preterm infants <24 weeks of gestation in the first week of life. Pediatr Int 2008;50:331-6.

94. Costarino AT, Baumgart S. Modern fluid and electrolyte management of the critically ill premature infant. Pediatr Clin North Am 1986;33: 153-78.

95. Agren J, Sj€ors G, Sedin G. Ambient humidity influences the rate of skin barrier maturation in extremely preterm infants. J Pediatr 2006;148: 613-7.

96. Widdowson EM, Spray CM. Chemical development in utero. Arch Dis Child 1951;26:205-14.

97. Segar JL. Renal adaptive changes and sodium handling in the fetal-tonewborn transition. Semin Fetal Neonatal Med 2017;22:76-82.

98. Patel RM, Kandefer S, Walsh MC, Bell EF, Carlo WA, Laptook AR, et al. Causes and timing of death in extremely premature infants from 2000 through 2011. N Engl J Med 2015;372:331-40.

99. Benjamin DK, Stoll BJ, Fanaroff AA, McDonald SA, Oh W, Higgins RD, et al. Neonatal candidiasis among extremely low birth weight infants. Pediatrics 2006;117:84.

100. Quigley M, Embleton ND, McGuire W. Formula versus donor breast milk for feeding preterm or low birth weight infants. Cochrane Database Syst Rev 2019;7:CD002971.

101. Sharif S, Meader N, Oddie SJ, Rojas-Reyes MX, McGuire W. Probiotics to prevent necrotising enterocolitis in very preterm or very low birth weight infants. Cochrane Database Syst Rev 2020;10: CD005496.

102. Siddiqui MMF, Drewett M, Burge DM. Meconium obstruction of prematurity. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2012;97:F147-50.

103. Smith LK, Morisaki N, Morken N-H, Gissler M, Deb-Rinker P, Rouleau J, et al. An international comparison of death classification at 22 to 25 weeks’ gestational age. Pediatrics 2018;142:e20173324.

104. Raju TNK, Buist AS, Blaisdell CJ, Moxey-Mims M, Saigal S. Adults born preterm: a review of general health and system-specific outcomes. Acta Pediatr 2017;106:1409-37. 

105. Rysavy MA, Marlow N, Doyle LW, Tyson JE, Serenius F, Iams JD, et al. Reporting outcomes of extremely preterm births. Pediatrics 2016;138: e20160689.