Corticoides antenatales 

01 - Septiembre - 2019

 
 
 

Corticosteroides prenatales en países de ingresos bajos y medios

 

Alan H. Jobe         Seminars in Perinatology Agosto 2019

 

Introducción

 

 La prematuridad sigue contribuyendo de manera importante a la morbilidad y mortalidad infantil en todo el mundo.1 En países de altos ingresos (HCI) con sistemas de salud avanzados, los corticosteroides prenatales (ACS) se consideran el tratamiento principal para mejorar los resultados. Su uso para embarazos con riesgo de parto prematuro entre 24 y 34 semanas es el Estándar de Cuidado aprobado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) y las sociedades obstétricas nacionales en todo el mundo.1,2 En HIC, más del 80% de estos embarazos de alto riesgo reciben ACS.

Una asunción  acerca de la morbilidad y mortalidad infantil en LMIC (paíes de b ajos y medianos ingresos) ha sido que los CSA son lo mejor como intervención para mejorar los resultados del parto prematuro. ¿Es cierto ese supuesto ?   Esta revisión se centrará en las debilidades en la información clínica para respaldar los usos actuales de ACS en HIC y cómo esa información puede traducirse en preocupaciones sobre el uso de ACS en países de bajos y medianos ingresos (LMIC). Los sistemas de atención médica débiles para el apoyo de partos prematuros y el cuidado posterior de los neonatos prematuros pueden cambiar los riesgos y beneficios de los ACS. Consideraremos a la OMS para tratar EN QUÉ ambiente de cuidado de salud con QUÉ medicamentos para QUÉ beneficios y riesgos.

 

Embarazos de riesgo en LMIC

 

Los ACS fueron identificados en 2003 por el Estudio de Sobrevida Bellagio como una intervención preventiva para salvar 264.000 vidas en LMIC, pero en ese momento solo el 5% de la población objetivo recibió ACS.3   Un reporte 2008 estimó que los ACS se administraron al 9 - 73% de embarazos < 34 semanas en cuatro países del sudeste asiático, y no sorprendentemente con un uso muy variable entre hospitales.4
Una encuesta más reciente en 2014 reportó que en 29 LMIC (países de bajos y medianos ingresos) , el 54% de los embarazos en riesgo recibieron ACS , pero rara vez se usaron tocolíticos para retrasar el parto para que el ACS fuese más beneficioso.5 Se añadió fosfato de dexametasona (Dex-P) a la lista OMS de medicamentos esenciales para la indicación de ACS. Con datos de cobertura del 41% para 75 países a partir de 2014, se estima que se salvaron 130.000 vidas en 2017.6    Aunque, la mortalidad de menores de 5 años ha disminuido considerablemente en LMIC, la muerte infantil por prematuridad no ha cambiado. Por lo tanto, las muertes relacionadas con la prematuridad contribuyen con una mayor proporción a las muertes de menores de 5 años. La prematuridad es ahora el objetivo demográfico para disminuir la mortalidad general por debajo de los 5 años.7 Dado que la Mortalidad infantil no ha disminuido, cualquier beneficio resultante del mayor uso de ACS en LMIC no es evidente en las estadísticas internacionales de mortalidad infantil.

Los ACS fueron descritos recientemente como el historial de casos de infrautilización de estrategias efectivas en LMIC.8 Ha habido relativamente poca discusión sobre el uso apropiado de ACS para poblaciones con recursos muy limitados en LMIC. Se desconoce si la recomendación de la OMS de administrar ACS para embarazos con riesgo de parto prematuro entre las 24 - 34 semanas de gestación es generalizable a LMIC. A medida que las edades gestacionales seleccionadas para ACS disminuyan en LMIC, las complejas necesidades de infraestructura para lograr sobrevida de neonatos más prematuros aumentarán exponencialmente. La eficacia de los ACS para disminuir la mortalidad de las poblaciones depende del uso integrado y efectivo de la infraestructura médica.9 El uso del ACS se documentó principalmente en partos que ocurren en entornos urbanos y en hospitales centrales, pero los CAS rara vez se utilizaron en partos en clinicas sin infraestructura o domiciliarios.10
Por ejemplo, las clínicas sin infraestructura básica de soporte neonatal y sin capacidad de trasladar rápidamente a neonatos muy prematuros no podrán ser capaces de salvar a muchos neonatos de menos de 32 semanas de edad gestacional, incluso con CAS. Los nacimientos < 28 semanas de edad gestacional rara vez se beneficiarán de los CAS,  incluso en centros con algunos recursos. Es poco probable que el CAS utilizado como intervención aislada mejore mucho los resultados. Sin embargo, los CAS podrían ser muy efectivos en LMIC con sistemas médicos en transición para mejorar la atención materna e infantil.11

El cuidado neonatal en Auckland, Nueva Zelanda en 1972, donde se demostró por primera vez que el CAS era efectivo en prematuros relativamente maduros, era más similar a algunos cuidados en entornos en LMIC actuales que en unidades avanzadas de cuidados intensivos neonatales.12

En HIC, la mortalidad infantil de neonatos de 34 a 37 semanas es extremadamente baja y los problemas respiratorios pueden manejarse fácilmente en la mayoría de los casos. La ACS para estos recién nacidos prematuros tardíos tiene beneficios modestos relacionados principalmente con la adaptación respiratoria poco después del nacimiento, como lo demuestra el estudio de esteroides prenatales en prematuros tardíos (ALPS) .13

En LMIC, estos problemas respiratorios pueden causar muertes sin oxígeno, presión positiva continua de vías aéreas, surfactante y la necesidad infrecuente de ventilación mecánica. Una hipótesis no probada es que los ACS pueden tener más beneficios en LMIC que en HIC para el 6 - 8 % de los partos que son prematuros tardíos. Sin embargo, el aumento no anticipado de hipoglucemia neonatal con los tratamientos con CAS identificados por el estudio ALPS es un riesgo fácil de manejar en HIC.14 La hipoglucemia puede ser no detectada o más difícil de manejar en LMIC. Tales hechos complicarán las decisiones sobre el uso de ACS en LMIC.

 

Estado actual de ACS en HIC   (países de altos ingresos)

 

Si bien los CAS se usan de manera eficiente para tratar a mujeres con riesgo de parto prematuro entre las 24 - 34 semanas, existen incertidumbres sustanciales sobre los CAS que generalmente no se reconocen.15 Liggins y Howie usaron una mezcla 1: 1 de fosfato de betametasona (Beta-P) y acetato de betametasona (BetaAc) para un tratamiento de 2 dosis para el estudio de 1972 que demuestra la eficacia de ACS.12 Otros estudios iniciales utilizaron Dex-P como 4 dosis de 6 mg administradas cada 12 h. La elección del medicamento o las estrategias de dosificación nunca han sido optimizadas o aprobadas por la FDA para tratamientos prenatales.16 Los estudios de eficacia de tratamiento único se realizaron casi por completo en HIC antes de 1990 para embarazos con riesgo de parto prematuro, con la mayoría de los tratamientos randomizados para partos de edad gestacional > 28 semanas de edad gestacional.17  Mientras que los resultados en adultos que fueron randomizados cuando fetos son tranquilizadores, 18 las poblaciones actuales de preocupación son por partos más prematuros que reciben estrategias de cuidado obstétrico y neonatal muy diferentes.

Los grandes estudios actuales de epidemiología y de redes de outcomes o resultados de neonatos muy prematuros respaldan los grandes efectos beneficiosos sobre la morbilidad y mortalidad infantil19,20. Sin embargo, sin randomización a ACS y con tasas de tratamiento > 80%, la atribución de beneficios es sospechosa15. No hay información actual sobre la magnitud de los efectos del tratamiento de ACS para partos entre 24 y 34 semanas de edad gestacional en el contexto de la cuidado clínico moderno en HIC.

El uso de CAS se está expandiendo en HIC a prematuros tardíos de 34 - 366 semanas y a partos por cesárea electiva para disminuir las morbilidades respiratorias relativamente infrecuentes.21 Los CAS también se están utilizando para embarazos periviables en riesgo a partir de las 22 semanas de edad gestacional.22 A medida que la población de embarazos a tratar con ACS se expande, el beneficio del riesgo puede cambiar sustancialmente. Una preocupación es que más del 50% de los embarazos tratados con CAS en HIC no se entregan en la presunta ventana de beneficio después del inicio del tratamiento de 1 a 7 días.23 Varios embarazos prematuros están expuestos a CAS pero tienen el parto a > 34 semanas y a término , y estos niños rara vez son seguidos para observar outcomes . En un estudio de cohorte, no hubo efectos de los CAS en los pesos al nacer para partos prematuros, pero los pesos al nacer disminuyeron para los embarazos tratados con CAS antes de las 34 semanas y que tuvieron parto después de las 34 semanas de edad gestacional. 24 La base de investigación para la translación del uso de CAS desde HIC a LMIC tiene brechas basadas en la edad de la investigación y las poblaciones estudiadas.

 

Estudios de ACS en LMIC

 

Aunque se incluyeron 30 estudios en el metaanálisis Cochrane de CAS de 2017, solo diez estudios pequeños fueron de países de medianos ingresos.18 Los beneficios de los ACS para la disminución del síndrome de dificultad respiratoria,  mortalidad y otros resultados neonatales adversos para HIC se han utilizado para las estimaciones del potencial efecto de  ACS para disminuir la mortalidad en LMIC.9 Para probar la hipótesis de que los ACS disminuirían la mortalidad en LMIC, los Institutos Nacionales de Salud Infantil y Desarrollo Humano realizaron un estudio controlado randomizado por grupos de una implementación poblacional de CAS en comparación con el cuidado estándar en el estudio ACT en 2014.25

Los resultados sorprendentes e imprevistos fueron no beneficios para los recién nacidos con peso de nacimiento menor del percentil < 5 y mayor mortalidad para neonatos más grandes. Los resultados interrumpieron un despliegue patrocinado por la OMS de ACS para LMIC como la intervención esencial para disminuir la mortalidad por prematuridad. Las guías actuales para CAS en estos entornos se modificaron para minimizar los riesgos potenciales identificados en el ensayo ACT con las Recomendaciones de la OMS de 2015 sobre intervenciones para mejorar los resultados del parto prematuro 1 (Box 1).

 

Box 1.- Recomendaciones OMS para corticosteroides prenatales (ACS)


Los corticosteroides prenatales ACS se recomiendan para embarazos con riesgo de parto prematuro de 24 a 34 semanas de gestación si se cumplen todas las condiciones:

Los requisitos para ACS limitan la terapia principalmente a entornos de hospitales urbanos con infraestructura médica sustancial y personal capacitado en LMIC, haciendo que los ACS estén disponibles para poblaciones limitadas de mujeres en riesgo. Una restricción es la evaluación precisa de la edad gestacional, que puede realizarse con mayor precisión mediante determinaciones tempranas de edad gestacional fetal por ecografía , un obstáculo importante para la provisión de cuidado prenatal.
 

Mirada estrecha al estudio ACT

 

Este controvertido estudio fue una evaluación basada en población de ACS dentro de una estrategia multifacética para mejorar los resultados para los recién nacidos prematuros en Argentina, Guatemala, India, Kenia, Pakistán y Zambia.25 El estudio randomizó grupos de comunidades a intervención o cuidado de rutina. La intervención incluyó capacitación de personal de salud para la identificación de mujeres en riesgo de parto prematuro, inicio del tratamiento con un kit de ACS que contiene 4 dosis de 6 mg de Dex-P para administrar a intervalos de 12 h, y la recomendación a las mujeres para el parto en un lugar que pueda brindar atención materna e infantil.  El cuidado de rutina fue un no cambio en la atención prenatal y planes de parto para los grupos en países con un uso muy bajo de ACS, según las evaluaciones en los grupos antes del estudio. El estudio incluyó a casi 100.000 mujeres embarazadas con información precisa sobre el resultado primario de la mortalidad perinatal (Tabla 1).

 

Tabla 1.- Aumento de Mortalidad en el estudio de corticoides antenatales (antenatal corticosteroid trial o ACT).


 

 

La intervención aumentó el uso de ACS del 2% al 12% para todas las mujeres en los grupos de tratamiento y del 10% al 45% en la población presuntra principalmente prematura con pesos al nacer en Percentil < 5  , que fue el sustituto de la falta de información precisa sobre edad gestacional. No hubo beneficio en mortalidad y no hubo cambios en el sitio del parto para neonatos con < 5 ° percentil. Más preocupante fue el aumento significativo de la mortalidad principalmente en neonatos > 2.5 kg que se suponía eran prematuros tardíos o prematuros.  El análisis inicial sugirió que el aumento de la mortalidad infantil podría haber resultado del aumento de la infección materna. Las fortalezas del estudio fueron el número de participantes en el estudio y las evaluaciones de resultados del peso al nacer y la mortalidad a los 28 días que se realizaron independientemente de la intervención. Es de destacar que la mayoría de los estudios de CAS solo informan resultados para las mujeres aleatorizadas con parto prematuro. La diferencia de mortalidad en el estudio ACT no se habría detectado si no se hubieran seguido todos los embarazos hasta el parto y hasta los 28 días para sobrevida. Una debilidad fue la información imprecisa de la edad gestacional, pero ese defecto no influye en el aumento de la mortalidad en los neonatos grandes.

Muchos de los embarazos tratados probablemente no fueron prematuros, lo que indica un sobretratamiento en el estudio.  Los investigadores del estudio informaron una serie de análisis secundarios.26 Se administró CAS al 29% de los recién nacidos que murieron y al 6% en el grupo de comparación, lo que sugiere que la exposición a esteroides estaba contribuyendo a la mortalidad.27 Los recién nacidos prematuros tardíos y a término que murieron tuvieron su parto con mayor frecuencia de madres que recibieron CAS dentro de 7 días antes del parto que los neonatos no expuestos, lo que nuevamente sugiere un componente de exposición a esteroides para la mayor mortalidad. No se observaron diferencias en el proceso de quién asistió los partos, dónde se produjeron los partos o en el cuidado postnatal. La infección en las madres y los neonatos no fue un resultado u outcomes para el estudio, pero una aplicación retrospectiva de los criterios de la OMS para presunta infección bacteriana grave (PSBI) a los datos indicó un posible aumento de la infección en los grupos de intervención.
Una consecuencia de un estudio multipaís en un entorno LMIC fueron las grandes diferencias inevitables en las poblaciones y cuidados de salud disponibles para manejar la prematuridad.28 Si bien las diferencias en los sitios son una variable para cualquier estudio multicéntrico, las diferencias se magnificarán entre países y culturas. Dos de los 7 lugares del estudio tuvieron una mortalidad estadísticamente significativa disminuida con CAS en los nacimientos con < 5 ° percentil y no hubo un aumento de la mortalidad en los nacimientos generales. Por el contrario, 3 de los 7 lugares de prueba tuvieron una mortalidad estadísticamente aumentada con CAS en todos los nacimientos, pero no disminuyó la mortalidad para neonatos con Percentil < 5 ° . No hubo señales de por qué ocurrieron los diferentes resultados, pero el aumento de la mortalidad se produjo principalmente en los sitios africanos. Guatemala tenía mortalidad disminuída para los neonatos < 5 ° percentil concurrente con mejoras en su cuidado obstétrico y neonatal, lo que puede explicar el beneficio.29

 

Lecciones del estudio ACT 

 

Este gran estudio ha dado como resultado una promoción dirigida de ACS en LMIC por parte de la OMS en lugar de una recomendación general para aumentar el uso y evitar riesgos previamente no apreciados (Box 1). La variabilidad en los resultados de mortalidad entre sitios sugiere que los resultados pueden depender en gran medida de los recursos de atención médica disponibles para una población objetivo y / o las características de la población. Un estudio recientemente informado de Tanzania que incluyó ACS para partos entre 28 - 35 semanas de edad gestacional como un componente de un paquete o bundle  de cuidado : antibióticos maternos, antibióticos neonatales y evitar hipotermia disminuyó la mortalidad neonatal en un 26% en relación con antes de que se introdujera el paquete de cuidado . 30  Se desconoce la contribución de los CAS para el resultado, pero el estudio demostró el potencial para mejorar los resultados con un paquete de intervenciones en lugar de una intervención única.  La introducción de CAS en un sistema de cuidado que no es capaz de brindar un cuidado adecuado al prematuro solo puede aumentar el riesgo.
Asumiendo que el resultado fue real, la (s) causa (s) del aumento inesperado de la mortalidad en los recién nacidos con mayor peso al nacer solo puede identificarse mediante nuevos estudios que sigan a todas los participantes en el estudio hasta el parto y a los resultados hasta 28 días con la recopilación de datos más granulares sobre embarazos y resultados. Dadas las dificultades con la identificación de las causas de muerte en los neonatos, incluso en condiciones de estudio intensivo en LMIC, 31  ésto será un desafío. La información importante a coleccionar serán indicadores de infección en la madre y el neonato .27 Las complicaciones infecciosas pueden variar ampliamente en poblaciones basadas en infecciones maternas tales como tuberculosis, malaria, VIH y estado nutricional materno.

Otra posible contribución al aumento de la mortalidad es la hipoglucemia asociada con CAS identificada en el estudio ALPS para recién nacidos prematuros tardíos.13   El screening de hipoglucemia en todos los nacimientos en un futuro estudio CAS será esencial. Una preocupación es que la dosis de CAS es la misma independientemente del tamaño e IMC maternos.  En una unidad perinatal en Chicago, las mujeres en trabajo de parto prematuro con un IMC más bajo tenían valores de azúcar en la sangre más altos durante más tiempo que las mujeres con un IMC alto.32   Sin embargo, el valor promedio de 30 para la categoría de IMC más bajo fue alto según los estándares internacionales. Las mujeres en los países de LMIC a menudo serán de tallas bajas con IMC cercano a 20. Se desconocen los efectos del CAS en los niveles de azúcar en la sangre de neonatos nacidos de mujeres pequeñas desnutridas con neonatos con frecuencia de crecimiento restringido. Independientemente de los estudios, el screening de niveles bajos de glicemia en neonatos expuestos a CAS y parto dentro de la ventana de eficacia de cerca de 7 días debería ser una rutina. Además, los tratamientos efectivos para niveles bajos de glicemia causados ​​por CAS serán un desafío adicional en LMIC.
La Fundación Bill y Melinda Gates está apoyando a la OMS para llevar a cabo estudios paralelos en la India en entornos de cuidado que no utilizan los CAS de forma rutinaria, pero que pueden verificar la edad gestacional por ecografía y pueden proporcionar algún cuidado para el parto y neonato. 33 Los estudios serán randomizados y controlados para probar 4 dosis de 6 mg de Dex-P con placebo para partos prematuros con edades gestacionales de 24 a 34 semanas y para la población prematura tardía de 35 a 37 semanas. Una preocupación es que cualquier resultado solo puede ser aplicable al contexto y la ubicación de los estudios.

 

Futuro de CAS para LMIC

 

Los CAS fueron probados inicialmente por Liggins y Howie en 1972 usando una preparación disponible que proporcionaría la duración de la exposición que Liggins había usado experimentalmente para infusiones fetales en ovejas.34,12 Esa preparación de una mezcla 1: 1 de Beta-P y Beta-Ac administrado como 2 inyecciones maternas de 12 mg administradas con 24 h de diferencia al diagnosticar riesgo de parto prematuro y 24 h más tarde es el cuidado estándar para gran parte del mundo pero con disponibilidad limitada en LMIC.15 Un tratamiento alternativo ha sido 4 dosis a 12 h intervalos de 6 mg de Dex-P, ya que este medicamento está más disponible, es más estable y menos costoso, según lo recomendado por la OMS.1 La mezcla de Beta-P y Beta-Ac se usó principalmente para los estudios RCT o ECA (randomizados controlados)  para cursos de tratamiento único para CAS antes 1990, y exclusivamente para los estudios de tratamiento repetido.18 Sin embargo, los estudios farmacológicos para optimizar la dosificación nunca se realizaron, aunque hubo indicios de que las dosis de tratamiento fueron más altas de lo necesario.35
Con el apoyo de la Fundación Bill y Melinda Gates y GlaxoSmithKlein, hemos conocido las exposiciones fetales a CAS que resultan en respuestas de maduración pulmonar en macacos fetales ovinos y macacos rhesus. Los Beta-P o Dex-P fosforilados son profármacos que, cuando se administran por inyección intramuscular, se desfosforilan rápidamente para causar altos niveles de Beta o Dex en la sangre materna y fetal.

Inicialmente evaluamos los fármacos clínicos como la mezcla 1: 1 Beta-P y Beta-Ac en comparación con el Beta-Ac solo desacetilado lentamente. El Beta-Ac solo fue tan efectivo como el fármaco clínico y se evitaron los altos niveles peak de fármaco Beta-P en el animal preñado y el feto. La falta de una necesidad de niveles altos de fármaco en plasma se confirmó usando infusiones de Beta-P materna para lograr niveles constantes de Beta materno y fetal bajos que también causaron maduración pulmonar en ovejas fetales.36 Los niveles de fármaco objetivo (target)  en ovejas y primates están en el rango de 1 - 4 ng / ml, pero los niveles deben mantenerse durante al menos 48 h para un efecto de maduración pulmonar duradero.37 Esta exposición fetal se puede lograr con dos inyecciones IM de Beta-Ac. Sin embargo, Beta-Ac no está disponible como fármaco componente único. Recientemente hemos aplicado este conocimiento de la exposición mínima al fármaco para lograr una respuesta de maduración pulmonar fetal a cómo los tratamientos de CAS podrían optimizarse para LMIC (Box 2).

 

Box 2. -  Optimo CAS para LMIC

Los atributos deseados de un tratamiento con CAS deben ser bajas exposiciones fetales a medicamentos para presumiblemente disminuir los riesgos, que dependen de la dosis y duración del tratamiento con corticosteroides.38 El medicamento debe ser estable en ambientes inadecuados, disponible ampliamente, fácil de administrar y económico. Una calidad deseable sería una dosificación fácilmente ajustable en función del peso materno. La solución puede ser comprimidos Dex o Beta que son muy económicas y están ampliamente disponibles en diferentes cantidades de esteroides en LMIC. En los experimentos en progreso en ovejas y primates, la absorción oral de cualquiera de los fármacos evita los altos niveles máximos de fármacos de los tratamientos intramusculares y prolonga la eliminación. Se necesita aprender más sobre la dosificación oral en humanos, ya que este modo de dosificación puede ser muy atractivo en LMIC.

 

CAS orientados a embarazos que se beneficiarán

 

Los CAS pueden ser engañosamente seguros en HIC. El outcome adverso agudo es la hipoglucemia, pero la mayoría de los ACS se han asociado con lesiones cerebrales en modelos animales y humanos. Además, los CAS están asociados con anormalidades cardiovasculares y metabólicas del síndrome metabólico con efectos transgeneracionales en modelos animales que van desde ratones hasta mandriles.39,40 Observaciones aisladas han identificado efectos cardiovasculares en cohortes humanas.41
Dichos efectos son difíciles de estudiar, ya que pueden ocurrir décadas después de la exposición fetal. En LMIC, el estudio ACT identificó el aumento de infección y el aumento de la mortalidad como riesgo potencial de CAS .27 Un problema importante para ese estudio fue que el estudio era "fuera del objetivo u off target" de embarazos > 34 semanas de gestación e intervalos muy largos desde el tratamiento hasta el parto para algunos embarazos. El problema no es exclusivo del estudio ACT, ya que más del 50% de los embarazos en HIC tienen el parto más allá del período de eficacia de 7 días con partos a término para algunos embarazos.

Estos frecuentes tratamientos "off target"  combinados con 2 reglas de terapia farmacológica :  tratar solo a pacientes que se beneficiarán y usar dosis efectiva más baja,   hacen que los CAS sean problemáticos para una terapia para los pacientes más vulnerables : el feto humano.

A medida que CAS estén siendo evaluados en LMIC, se requiere aprender más acerca de qué embarazos se beneficiarán. La disminución del SDR debería disminuir la mortalidad, pero puede haber efectos adversos que pueden minimizarse mediante estrategias de dosificación más bajas.

Se requiere más información sobre lo que pueden ser respuestas maternas y efectos fetales bastante variados  de CAS en LMIC con diferentes problemas de embarazo y sistemas de cuidado médico.

 

Conclusión

 

En esta revisión, hemos identificado una serie de variables prácticas y farmacológicas que limitan la generalización de los beneficios potenciales de CAS hacia LMIC. En estos entornos, no sabemos "a quién" tratar con precisión porque las causas de muerte en los recién nacidos prematuros están poco descritas.

El "cual entorno" del cuidado de salud es una variable que definirá las edades gestacionales que pueden beneficiarse del CAS, dependiendo de las instalaciones disponibles. La pregunta de "cuál fármaco °  espera más investigación para minimizar la dosis y explorar nuevas vías de tratamiento, tales como la dosificación oral, para minimizar los riesgos. No hemos abordado específicamente "qué beneficios"  proporcionarán los ACS en LMIC.

La indicación principal para CAS ha sido disminuir el SDR, lo que debería disminuir la mortalidad pero los efectos de estos agentes son pleotrópicos con múltiples beneficios de órganos en los HIC :   efectos intestinales disminuyen la enterocolitis necrotizante, los efectos cerebrales disminuyen la hemorragia intraventricular, los efectos renales aumentan la maduración renal, por ejemplo.17

Los beneficios pueden variar según el paciente y el entorno y los recursos del sistema de salud en LMIC. Las incógnitas justifican más estudios y la necesidad de proceder con precaución antes del uso generalizado y sin supervisión de ACS en LMIC.

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