Hipotermia terapéutica neonatal en Encefalopatía hipóxico isquémica más leve

Febrero 2021

 

 

Mayor uso de hipotermia terapéutica en neonatos con encefalopatía neonatal más leve debido a presunta asfixia perinatal

 

Corline E.J. Parmentier          Department Neonatology, Wilhelmina Children’s Hospital, University Utrecht The Netherlands              Neonatology Febrero 2021
 

Introducción


La encefalopatía neonatal (EN) debida a una presunta asfixia perinatal es una de las principales causas de muerte y morbilidad neonatal [1]. Desde que se publicó el primer estudio controlado aleatorio (ECA) sobre hipotermia terapéutica (HT) en lactantes con EN en 2005 [2], varios estudios han demostrado que la TH iniciada < 6 h después del nacimiento reduce la muerte y la discapacidad en recién nacidos a término con moderada a grave EN . En 2013, una revisión sistemática que incluyó 11 ECA destacó el efecto neuroprotector de esta intervención. En los Países Bajos TH se ha utilizado en todas las unidades de cuidados intensivos neonatales (NICUs) desde 2008 [4]. En 2013, un documento sobre la implementación de TH en los Países Bajos y Flandes informó una exitosa introducción de esta intervención con resultados similares a los principales estudios [5]. Actualmente, la TH es la única terapia clínicamente disponible que ha demostrado ser eficaz en neonatos con EN de moderada a grave [6].
Aunque históricamente los niños con EN leve eran considerados como un riesgo mínimo de resultados adversos del neurodesarrollo [7], estudios recientes han reportado que estos niños están en mayor riesgo de resultados adversos como problemas de comportamiento y deterioro del neurodesarrollo [8, 9]. El papel de TH para estos bebés no está claro. No hay RCT en TH en esta población, y los datos de los estudios incluyendo estos neonatos mostraron resultados variables. Una revisión sistemática reciente mostró que no hay evidencia suficiente de un papel beneficioso de la HT en los bebés con EN leve [10]. El aumento de la experiencia clínica y los resultados positivos de los estudios sobre HT ,  en combinación con los estudios que informaron resultados adversos en bebés con EN leve, pueden haber llevado al enfriamiento de los recién nacidos con EN más leve con el tiempo.

El objetivo de este estudio fue determinar si los neonatos tratados con HT durante los años iniciales tras la implementación de esta intervención neuroprotectora en nuestro hospital presentaban un mayor grado de EN que los neonatos enfriados durante los años posteriores.

 

Materiales y Métodos


Pacientes


En este estudio retrospectivo, se analizaron datos de neonatos con signos clínicos de EN debido a presunta asfixia perinatal nacidos entre febrero de 2008 y agosto de 2017 y tratados con hipotermia en la UCIN de nivel III del Hospital Infantil Wilhelmina, Utrecht, Países Bajos. Los signos clínicos de asfixia perinatal se definieron como score de Apgar a los 5 min ≤ 5, reanimación, ventilación mecánica durante ≥ 10 min posparto, pH < 7,0, BE ≤ –16 mmol / L o lactato > 10,0 mmol / L en análisis de gases de sangre de cordón umbilical o análisis de gases en sangre arterial, venosa o capilar dentro de 1 h después del parto.
En nuestra UCIN, los recién nacidos a término con asfixia perinatal bien documentada son elegibles para HT < 6 h después del nacimiento cuando hay encefalopatía basada en score de Thompson > 7, un patrón de voltaje normal discontinuo o peor en la electroencefalografía de amplitud integrada (aEEG), o presencia de convulsiones. Para el propósito de este estudio, también se incluyeron bebés que fueron enfriados pero que no cumplieron con estos criterios. Se excluyeron los lactantes con malformaciones o síndromes congénitos.

Recolección de datos


Se revisaron los archivos médicos para determinar la demografía. Algunos datos de estos niños han sido publicados en estudios previos [11-16]. La gravedad de la EN se evaluó mediante el análisis de los patrones de fondo del aEEG en la hora anterior al inicio de la hipotermia y las herramientas de clasificación clínica documentadas en el sistema electrónico de atención médica, y se realizó una comparación entre neonatos tratados desde febrero de 2008 hasta octubre de 2012 (período 1). y los tratados desde noviembre de 2012 hasta julio de 2017 (período 2).
Se registró un aEEG de dos canales (F4-P4, F3-P3) con los monitores BRM2 y BRM3 BrainZ (Natus, Seattle, USA), NicoletOne (Natus, Seattle, USA) y Nihon Kohden (Tokio, Japón). El patrón de fondo de aEEG en la hora anterior al inicio de la hipotermia fue puntuado en 1 de las 5 categorías del sistema de clasificación Hellström- Westas [17] .  El score de encefalopatía de Thompson [18] al ingreso y el score de Sarnat [19] determinado después de 24 h de hipotermia se utilizaron como herramientas clínicas para evaluar la gravedad de la EN en los neonatos. Los resultados adversos se consideraron como muerte, discapacidad auditiva o visual severa, parálisis cerebral (PC) o un score adverso del desarrollo neurológico (Bayley Scales of Infant and Toddler Development - Third Edition (Bayley-III-NL) puntuación compuesta motora o puntuación compuesta cognitiva < 85) a los 2 años de edad.  Para los neonatos en los que no se pudo determinar la puntuación compuesta motora y cognitiva de Bayley-III-NL a los 2 años de edad, un cociente de desarrollo < 88 evaluado con las Escalas de Desarrollo Mental de Griffiths (GMDS) a los 18 meses de edad se consideró como un fscore adverso de neurodesarrollo.
 

Análisis estadístico
 

Los datos se analizaron utilizando IBM SPSS statistics 25 (Chicago, IL, EE. UU.). Las diferencias en las variables clínicas y en la gravedad de la EN se compararon entre los períodos mediante la prueba de t de Student para variables continuas con distribución normal y la prueba U de Mann-Whitney para las variables continuas con distribuciones no normales. Las variables dicotómicas nominales se compararon mediante las pruebas de la χ2. Para comparar la proporción de neonatos con EN leve según Sarnat entre los períodos, los scores de Sarnat se dicotomizaron en “leve” y “moderada-grave” y se analizaron mediante pruebas de χ2. Con una muestra de más de 100 pacientes por período de tiempo, podríamos demostrar un aumento en la proporción de pacientes con encefalopatía leve del 10 al 25% con un alfa de 0,05 y una potencia de 0,80.

 

Resultados

 

Datos clínicos
 

Desde febrero de 2008 hasta julio de 2017, 211 bebés fueron tratados con HT. La tabla 1 muestra las características de los pacientes para ambos períodos.

 

Tabla 1.- Características de los pacientes por período

 

Tabla 1.-  Values are given as medians (with IQR in parentheses) or as n (%). a Data available for 208 infants. b Data available for 173 infants. c Data available for 206 infants. d Data available for 130 infants. e Data available for 125 infants. IQR, interquartile range; aEEG, amplitude-integrated electroencephalography; CNV, continuous normal voltage; DNV, discontinuous normal voltage; BS, burst suppression; CLV, continuous low voltage; FT, flat trace.

 

aEEG

 

La Figura 1  muestra la distribución de los patrones de fondo de aEEG por período. En el período 2, una mayor proporción de neonatos (48%) tuvo un patrón de voltaje normal discontinuo o voltaje normal continuo que en el período 1 (36%), pero esta diferencia no fue significativa (p = 0,08). No se puntuaron diez aEEG: 7 no estaban disponibles para el análisis y 3 no se pudieron puntuar debido a artefactos (n = 1), estado epiléptico (n = 1) o gasping (n = 1) en la hora anterior al inicio de la hipotermia.

 


Figura 1.- Patrones de fondo de aEEG por período. CNV, voltaje normal continuo; DNV, tensión normal discontinua; BS, supresión de ráfagas; CLV, voltaje bajo continuo; FT, traza plana. La diferencia entre el período 1 y 2 no fue significativa (p = 0.08).

 

Score de Thompson


Los diagramas de caja de los scores de Thompson por período se muestran en la Figura 2. Los scores fueron significativamente más bajos en el segundo período (mediana = 9, IQR 7-12) que en el período 1 (mediana = 10, IQR 8.5-13.5, p = 0.018 ). Para 17 bebés, los scores de Thompson no se documentaron al ingreso y para 2, los scores no estaban disponibles debido a la parálisis muscular.

 

Score de Sarnat


La Figura 3 muestra la distribución de los scores de Sarnat por período. La proporción de recién nacidos con EN leve fue significativamente mayor en el segundo período (28,4%) en comparación con el período 1 (7,3%, p < 0.001).
 

 

Fig. 2.- Diagramas de caja de los scores de Thompson por período. La diferencia entre el período 1 y 2 fue significativa (p = 0.018).

 

Fig. 3.- Score de Sarnat por período. La diferencia entre el período 1 y 2 fue significativa (p = 0.008).

 

Hipotermia a pesar de score de Thompson inferior a 8


Cuarenta y dos bebés tenían un score de Thompson ≤ 7 al ingreso. La Tabla 2 resume las razones para comenzar con HT . Ocho de estos recién nacidos tuvieron un resultado adverso: 4 niños murieron antes del alta, 1 desarrolló PC, 2 tuvieron un score compuesto cognitivo o motor Bayley-III - NL < 85 a los 2 años de edad, y 1 tuvo un GMDS < 88 a los 18 meses.

 

Tabla 2.-  Razón del inicio de la hipotermia a pesar de score Thompson ≤ 7 por período

 


 

 

Outcome


El outcome fue documentado para 206 recién nacidos. No hubo diferencias significativas en la tasa de mortalidad entre los períodos. Se documentaron scores s cognitivas compuestos de Bayley-III-NL para 130 bebés (período 1: n = 66, período 2: n = 64). Se documentaron scores compuestos motores de Bayley-III-NL para 125 bebés (período 1: n = 67, período 2: n = 58). Los scores de los niños tratados en el período inicial fueron comparables a los scores de los neonatos tratados en el período 2.
 

Un outcome adverso fue menos común entre los bebés enfriados en el período 2 (32%) que entre los enfriados en el período 1 (45%), pero ésto no fue significativo (p = 0.22). Cinco bebés desarrollaron PC (período 1: n = 4, período 2: n = 1). Cinco bebés tenían discapacidad auditiva o visual severa (período 1: n = 3, período 2: n = 2). En siete bebés que no tenían scores Bayley-III-NL, un GMDS fue documentado a los 18 meses de edad. Dos bebés, ambos enfriados en el período 2, tuvieron un score < 88. Para 36 de los niños con EN leve según Sarnat, se documentó el outcome . Tres bebés tuvieron un outcome adverso: 2 tuvieron un score compuesta cognitiva Bayley-III-NL  < 85 a los 2 años de edad y 1 tuvo un GMDS < 88 a los 18 meses

 

Discusión


Este estudio demuestra que los scores de Thompson fueron significativamente más altos y la EN leve, según los scores de Sarnat, fue significativamente menos común durante los años iniciales posteriores al inicio de la hipotermia en comparación con los años siguientes. Los aEEG de los recién nacidos tratados en el primer período estaban más deprimidos en comparación con los del segundo período, pero estas diferencias no alcanzaron significación estadística. Un outcome adverso fue menos común en el segundo período, pero esta diferencia no fue estadísticamente significativa.
Con base en las herramientas de clasificación clínica, los resultados confirman nuestra hipótesis de que los neonatos tratados con HT durante el segundo período tenían EN más leve que los neonatos enfriados en los años iniciales. Varios factores pueden haber contribuido a este cambio. El aumento de la experiencia clínica en el uso de HT y los resultados positivos reportados en los estudios relacionados con esta intervención pueden haber reducido el umbral para la aplicación de HT.   En 2013, se publicó una revisión sistemática que confirmaba el rol neuroprotector de la HT en recién nacidos a término y prematuros tardíos con EN moderada a grave, y en el mismo año se publicó un artículo sobre la introducción exitosa y la ausencia de efectos secundarios significativos de la HT en los Países Bajos. y Flandes [3, 5]. Para los neonatólogos, es probable que la ausencia de efectos secundarios significativos sea un factor importante en la decisión de iniciar HT en los bebés que no cumplieron con todos los criterios. Además, hay una creciente evidencia contra la suposición histórica de que los recién nacidos con EN leve tienen un riesgo bajo de resultados adversos.

Una revisión reciente mostró que alrededor del 25% de todos los recién nacidos con EN leve tienen un outcome anormal definido como muerte o retraso motor o cognitivo en el seguimiento a los 18 meses [10]. Finder et al. [9]  reportaron que los bebés con EN leve tenían scores compuestos cognitivas más bajos a los 2 años de edad en comparación con los controles, y que no había diferencias en los scores compuestos cognitivos medios entre los recién nacidos no tratados con EN leve y los bebés supervivientes con EN moderada tratados con HT . Murray et al. [20] informaron que los sobrevivientes de EN leve tenían tasas más altas de discapacidad a los 5 años que sus pares con períodos perinatales sin incidentes y encontraron outcomes cognitivos similares en estos niños a aquellos con EN moderada no enfriada. Otro estudio demostró que los recién nacidos con EN leve tenían un mayor riesgo de problemas de conducta en la edad escolar [21]. Como actualmente la TH es la única terapia clínicamente disponible para los neonatos con EN , esta puede ser una razón para que los médicos ofrezcan HT a los recién nacidos con EN más leve.
Otros estudios han mostrado una tendencia similar en el uso de HT en infantes con EN  leve. Kracer et al. [22] reportaton una tendencia creciente en el tratamiento de recién nacidos con EN leve en un estudio en California. Mientras que en 2010 el 38% de todos los recién nacidos con EN leve se enfriaron, esto aumentó al 53% en 2011 y al 55% en 2012. Un estudio de cohorte nacional en Canadá mostró que el 36% de los recién nacidos ingresados ​​en UCIN terciarias con EN leve recibieron HT [ 23]. Hubo un aumento en la proporción de recién nacidos con EN leve que recibieron HT a lo largo de los años. El tratamiento de EN leve con HT se asoció con menores probabilidades de lesión cerebral en la resonancia magnética, pero no se pudo descartar un sesgo de selección.

Un estudio de Mehta et al. [24] en 207 bebés que recibieron HT reportó que 23% de estos niños fueron documentados sólo para tener características de EN leve. Una encuesta nacional en el Reino Unido mostró que el 75% de los centros incluidos ofrecían HT para neonatos con encefalopatía leve [25]. Gagne-oranger et al. [26] reportaron que 10% de los 128 bebés que fueron enfriados en su UCIN entre 2008 y 2012 tenían EN leve. Estos bebés se enfriaron debido a los hallazgos de aEEG compatibles con encefalopatía moderada, lo que sugiere que se prefirió aEEG sobre los criterios clínicos en la selección de bebés para HT. En un metanálisis que incluyó 13 estudios observacionales, el 22% de los neonatos enfriados tenían EN leve [1].
A pesar de los limitados efectos secundarios de la HT reportados en los estudios [3], es importante considerar que la HT da como resultado un mayor uso de tratamientos invasivos y la separación de los neonatos de sus padres, con un retraso en la alimentación oral (materna) y deterioro de vínculo entre padres e hijos. Los estudios actuales sobre el valor de la HT en recién nacidos con EN leve no son concluyentes. En un estudio de Montaldo et al. [27], los recién nacidos con EN leve habían mejorado los biomarcadores de espectroscopia de RM y reducido la lesión de la sustancia blanca en la RM después de la HT , lo que sugiere un papel neuroprotector del enfriamiento en estos bebés. Sin embargo, los score promedios cognitivos, motores y de lenguaje a los 2 años fueron comparables entre los recién nacidos enfriados y no enfriados. En otro estudio, el 40% de los neonatos no enfriados que tenían EN leve y resultados de la RM cerebral disponible desarrollaron lesión cerebral, mientras que entre los neonatos enfriados con EN leve,  31% desarrolló lesión cerebral [26]. Una revisión sistemática reciente concluyó que no hay pruebas suficientes de un papel beneficioso de la HT en la EN leve [10].
El hecho de que en nuestro estudio los patrones de fondo de aEEG no fueran significativamente diferentes entre los períodos puede indicar que en el segundo período el aEEG jugó un papel más importante en la decisión de iniciar HT en comparación con el score de Thompson, lo que puede ser confirmado por el mayor porcentaje de neonatos enfriados debido a un patrón de fondo anormal de aEEG a pesar de un score de Thompson ≤ 7 en el segundo período que en el período 1. En la UCIN de los autores , en los neonatos que presentaban un score de Thompson justo por debajo de 8 y anomalías en el aEEG, se tomó una decisión basada en el aEEG. A pesar de una confiabilidad comparable en la evaluación de la gravedad de la EN mostrada en un artículo anterior [11], el aEEG puede ser preferible debido a la medición continua, su capacidad para identificar convulsiones subclínicas y la posibilidad de una revisión rápida por parte de un experto. Además, se usó aEEG para seleccionar a los niños para HT en dos estudios multicéntricos sobre HT [2, 28]

A pesar de que un outcome adverso fue menos común entre los niños que se enfriaron en el segundo período, no se pudo demostrar una diferencia significativa entre los dos grupos. Todavía hay que ver si hay una diferencia en el outcome en edad escolar. Aunque más niños con EN leve se enfriaron, el número de recién nacidos enfriados en los años iniciales no difirió del número de bebés enfriados en el período posterior. Esto puede deberse a las mejoras en la atención perinatal a lo largo de los años, como se refleja en la diferencia sustancial en la proporción de neonatos con EN moderada y grave entre los dos períodos de tiempo.

 

Las fortalezas de nuestro estudio incluyen el gran tamaño de la muestra, un período de estudio de aproximadamente 10 años y detalles sobre el outcome del desarrollo neurológico de estos bebés a los 2 años. La EN se calificó cuidadosamente utilizando tanto aEEG como herramientas clínicas, y se proporcionó una descripción detallada del motivo del inicio de la HT para los recién nacidos que no eran elegibles para esta intervención en función de su score de Thompson.

Las limitaciones de este estudio incluyen el carácter retrospectivo y la restricción a un solo centro. Para varios recién nacidos, los scores clínicos no se documentaron, y algunos aEEGs no estaban disponibles para el análisis o no eran fiables debido a convulsiones o artefactos.
En resumen, este estudio demostró una tendencia hacia el enfriamiento de los recién nacidos con una EN más leve basada en herramientas de clasificación clínica. No hubo diferencia significativa en el aEEG y outcomes a los 2 años entre los primeros y los últimos años. Nuestros datos destacan la necesidad de estudios bien diseñados para evaluar el papel neuroprotector de la HT para los recién nacidos con EN clínicamente leve.


Declaración de ética


El Comité de Revisión Ética del Centro Médico Universitario de Utrecht eliminó el requisito de consentimiento informado para este estudio con datos clínicos anónimos.

 

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