Propuesta de un paquete de prácticas de cuidado para Encefalopatía neonatal durante Hipotermia terapéutica

Pia Wintermark              Seminars in Fetal and Neonatal Medicine           2021

1. Introducción

Hasta 2005, el cuidado del recién nacido con encefalopatía neonatal (EN) por presunta hipoxia-isquemia era solamente de soporte. Con la aparición de la hipotermia terapéutica (HT),  el cuidado de estos recién nacidos, a menudo en estado crítico, ha evolucionado significativamente, centrándose en la neuroprotección y mejorando los resultados del desarrollo neurológico a largo plazo. Ensayos controlados aleatorizados han demostrado que la HT cuando se aplica dentro de las primeras 6 h después del nacimiento a recién nacidos a término y casi a término con EN moderada-grave secundaria a hipoxia-isquemia, mejoró significativamente la sobrevida y el outcome a los 2 años de edad [1], con beneficios que se extienden hasta la edad escolar [2]. En 2010, el Comité Internacional de Enlace sobre Reanimación (ILCOR) recomendó que la HT se considerara como tratamiento estándar para todos los recién nacidos que cumplieran con los criterios de los ensayos aleatorizados [3]. Desde entonces, grupos de investigación de todo el mundo se han centrado en evaluar las prácticas de atención que pueden aumentar el beneficio de la TH o están asociados con daño potencial o peores resultados.
El cuidado de estos recién nacidos es complejo y requiere experiencia multidisciplinaria para lograr el mejor resultado posible para estos pacientes y sus familias.
La implementación de paquetes de cuidado es un enfoque de uso común en la medicina de cuidados intensivos. El uso de guías , protocolos y paquetes de cuidado se asocia con mejores resultados clínicos en entornos de cuidados intensivos para adultos, pediátricos y neonatales. Los paquetes de atención son un grupo de prácticas basadas en evidencia que, cuando se implementan juntas de manera confiable, pueden mejorar tanto la calidad de la atención como los outcomes de los pacientes. Cuando se siguen con alta fidelidad, los paquetes son útiles para los médicos que manejan pacientes críticos complejos y pueden reducir las variaciones en la práctica. En los recién nacidos prematuros, los paquetes de atención que se enfocan en el manejo en las primeras horas y los primeros días después del nacimiento se han utilizado de manera efectiva para reducir la incidencia de hemorragia intraventricular [4-6]. Otros paquetes exitosos en neonatología incluyen paquetes para reducir las infecciones de la vía central [7], disminuir la exposición a los antibióticos [8] y aumentar el uso de presión positiva continua en las vías respiratorias al momento del parto para reducir la necesidad de ventilación invasiva y la morbilidad en los prematuros [9].

Un enfoque integral similar para el cuidado de los recién nacidos con EN de moderada a grave mostró un impacto en la mejora de los outcomes [10,11]. Sin embargo, no existe un paquete de neuroprotección publicado para los recién nacidos con EN tratados con HP. Posteriormente, existe mucha variación en la práctica de atención de estos neonatos entre centros y países [12,13]. Debido a la complejidad de la atención de estos pacientes [14], proponemos el siguiente paquete basado en la evidencia publicada actualmente. Reconocemos que la evidencia en numerosas áreas discutidas continúa acumulándose y puede evolucionar con el tiempo. Además, sabemos que existen áreas de manejo, en las que es posible que nunca tengamos estudios controlados aleatorios para determinar las mejores estrategias de manejo. Finalmente, reconocemos que muchos de los elementos de este paquete pueden no ser aplicables o posibles de aplicar en entornos con recursos limitados [15].

2.-   Paquete de prácticas de cuidado propuesto para EN

Proponemos un enfoque secuenciado en el tiempo y discutimos recomendaciones específicas para el manejo de la EN al momento del nacimiento y en las primeras horas de vida, en los primeros días después del nacimiento y más allá de la hospitalización en la unidad de cuidados intensivos neonatales (UCIN) (Figuras 1 y 2).

Figura 1.-  DOs ("Que hacer")  para manejo de neonatos con encefalopatía neonatal (EN) tratados con hipotermia terapéutica (HT). Abreviaturas: DEA : fármaco antiepiléptico; aEEG : electroencefalograma de amplitud integrada; asap : tan pronto como sea posible; AKI, lesión renal aguda; PA, presión arterial; Ca, calcio; cEEG; videoelectroencefalograma continuo; eco, ecocardiograma; ECMO, oxigenación por membrana extracorpórea; FiO2 : fracción de oxígeno inspirado; HBB : ayudando a los Bebés a Respirar; SUH, ecografía craneal; DI, enfermedad infecciosa; K, potasio; MBM : leche materna; MRI : imágenes por resonancia magnética; Na, sodio; NE, encefalopatía neonatal; NIRS : espectroscopia cercana a infrarrojo; NLS : soporte vital del recién nacido; PRN : Programa de Reanimación Neonatal; P : fosfato; PaO2 : presión parcial arterial de oxígeno; PCO2 : presión parcial de dióxido de carbono; PHTN, hipertensión pulmonar; RV, ventrículo derecho; SIMV, ventilación mandatoria intermitente sincronizada; HT : hipotermia terapéutica.

Figura 2.- Los NOs  ("Que no hacer" ) en el manejo de neonatos con encefalopatía neonatal (NE) tratados con hipotermia terapéutica (HT). Abreviaturas: AED : medicamento antiepiléptico; EEG : electroencefalograma; NE : encefalopatía neonatal; PaO2 : presión parcial arterial de oxígeno; PCO2 : presión parcial de dióxido de carbono; HT : hipotermia terapéutica.

3.-  Reconocimiento de EN

Los recién nacidos con EN de moderada a grave nacen con frecuencia fuera de los centros terciarios. El diagnóstico a menudo lo realizan médicos de primera línea que a menudo no son expertos en la realización de examen neurológico neonatal y no están familiarizados con los criterios de HT.  Hasta a 18 % de los recién nacidos elegibles no se les ofrece HT en el plazo correcto, debido a retraso o diagnóstico erróneo [13]. Por otro lado, un diagnóstico erróneo puede causar mayor número de neonatos con EN leve que reciben HT [16]. Con el fin de aplicar HT y estrategias de cuidado neuroprotector en el tiempo correcto a todos los recién nacidos con EN moderada y grave debido a hipoxia-isquemia perinatal presunta, los obstetras, el personal de sala de partos, los neonatólogos y los pediatras que brindan cuidado neonatal deben estar familiarizados con EN , HT y tener una comprensión básica de los criterios utilizados para identificar a los recién nacidos elegibles para el tratamiento. Por lo tanto, el primer paso es mejorar la precisión y el tiempo de reconocimiento de EN . Los programas educativos de extensión que utilizan simulación, módulos en línea, telemedicina y aplicaciones de teléfonos inteligentes pueden mejorar el tiempo y la precisión del diagnóstico de EN [10,17].

Para facilitar el reconocimiento de EN y la elegibilidad potencial para HT, se debe realizar una muestra de gasometría de cordón umbilical y/o una gasometría neonatal dentro de 1 h después del nacimiento en todos los recién nacidos a término y casi a término con antecedentes de un evento perinatal, aquellos que requieren reanimación al nacer (ej., ventilación prolongada con bolsa y máscara, intubación o masaje cardíaco) y/o que tienen un score de Apgar a los 10 minutos de 5 o menos. Si el hospital de nacimiento no tiene la capacidad de proporcionar HT , comunicación con un centro con HT debe iniciarse lo antes posible, con el objetivo de trasladar al recién nacido lo antes posible para garantizar el inicio oportuno del tratamiento. Mientras que la hipoxia-isquemia es una causa común de EN , se deben considerar otras etiologías de EN y la evaluación de estas condiciones [18,19].

3.1.- Cuidado obstétrico

Se debe obtener una historia obstétrica detallada. El acceso al cuidado prenatal y los determinantes sociales de la salud son los factores más importantes relacionados con la asfixia al nacer [20]. Los factores de riesgo de asfixia en el parto relacionados con el embarazo son comunes [21] y, por lo general, no brindan información sobre qué fetos es probable que se vean afectados al nacer [20]. La cardiotocografía, la ecografía y otros métodos de monitorización fetal predicen mal la asfixia al nacer [22]. Hay alguna evidencia de que la capacitación recurrente de todo el personal involucrado en el cuidado de las mujeres (tales como interpretación de cardiotocografía estandarizada, simulacros de habilidades, ejercicios de simulación y comunicación) mejora los resultados [23,24].

3.2.- Evaluación de la  Placenta

La patología placentaria debe realizarse en todos los casos, ya que las patologías placentarias son un hallazgo frecuente en el contexto de EN [25], y la patología placentaria sigue asociada con la gravedad de la EN y el resultado adverso a pesar de la HT [26,27]. El advenimiento de nuevas tecnologías para el análisis de la patología placentaria lo hará más confiable y de fácil acceso en todo el mundo [28,29].

4.-  Cuidado al momento del nacimiento y en las primeras horas

El cuidado al momento del nacimiento y durante las primeras horas es fundamental. Esta sección se centra en la reanimación, el inicio de HT para los recién nacidos que reúnen los requisitos y la monitorización al lado de la cama.

4.1. Reanimación

La transición neonatal depende de la aireación de los pulmones [30]. Los programas de reanimación neonatal se basan en recomendaciones basadas en la evidencia del Comité Internacional de Enlace sobre Resucitación (ILCOR)  adaptados a las diferencias regionales [30]. Tres programas de reanimación neonatal se utilizan a nivel mundial : a saber , el Programa de Reanimación Neonatal (NRP) [31], Soporte Vital para Recién Nacidos (NLS) [32,33] y Ayudando a los Bebés a Respirar (HBB) [34,35]. Es de suma importancia enseñar uno de estos programas de reanimación a todos los que atienden partos [36,37] y asegurarse de tener al menos un asistente de partos capacitado en todos los partos. La capacidad de proporcionar ventilación con bolsa-mascarilla es clave para una reanimación exitosa [38]. Más allá de las capacitaciones iniciales, la optimización de la reanimación se puede lograr a través de la práctica regular de simulación y se debe implementar una mejora continua de la calidad más allá de las capacitaciones iniciales para optimizar la reanimación [30]. La reanimación inicial debe realizarse con aire ambiente, ya que no hay evidencia de beneficio de fracción de oxígeno inspirado (FiO2) 1.0, sino más bien evidencia de daño potencial en comparación con FiO2 de 0.21 [39]. La FiO2 se puede aumentar si, a pesar de una ventilación adecuada, la frecuencia cardíaca y la saturación de oxígeno no mejoran [39].

4.2.-  Inicio de Hipotermia terapéutica

Se debe realizar un examen neurológico (por ejemplo, score de Sarnat modificada) dentro de la primera hora después de la reanimación efectiva al nacer, lo que permite la recuperación y la transición antes de determinar la elegibilidad para el tratamiento. El examen neurológico puede evolucionar con el tiempo, por lo que pueden ser necesarios exámenes seriados en las primeras 6 horas después del nacimiento [40,41]. Se recomienda seguir los criterios establecidos por los Estudios randomizados controlados y evitar la práctica progresiva, ya que aún no hay evidencia comprobada para proporcionar HT para EN leve ni para neonatos < 35 semanas de gestación al nacer [42].
Si se cumplen los criterios de elegibilidad, debe iniciarse HT lo antes posible, con el objetivo de iniciar el tratamiento a más tardar 6 horas después del nacimiento. La temperatura central debe controlarse estrechamente mientras se induce TH. Los dispositivos servocontrolados son los preferidos para el manejo preciso de la temperatura [43]. El enfriamiento pasivo se puede realizar de manera segura con el uso de protocolos estrictos hasta que un recién nacido pueda llegar a un centro de HT y ser colocado en un dispositivo de manejo de temperatura servocontrolado [44]. Si no se dispone de HT , sigue siendo importante evitar la hipertermia (> 37,5 ◦C), ya que se asocia con resultados adversos [45].
La acidosis metabólica es un hito de la EN. El mantenimiento de la homeostasis fisiológica en las horas / días posteriores al evento hipóxico-isquémico debería corregir esta acidosis. La persistencia de la acidosis debe llevar a considerar otras etiologías [46]. La reanimación con volumen debe proporcionarse según sea necesario en forma de solución salina normal o sangre en el contexto de anemia secundaria a hemorragia fetomaterna, desprendimiento de placenta, etc. [47].

4.3.- Monitoreo de cabecera

El advenimiento de nuevas tecnologías ha mejorado nuestra capacidad para evaluar cómo responde el cerebro a una enfermedad crítica [48]. El surgimiento del electroencefalograma de amplitud integrada al lado de la cama (aEEG) y el mayor uso de electroencefalograma de video convencional y continuo (cEEG) ha mejorado la detección, el tratamiento y el manejo de las convulsiones, lo que mejoró los outcomes a corto plazo, tales como la exposición a medicamentos antiepilépticos (AED). y la duración de la estadía, pero también puede mejorar el outcome o resultado a largo plazo al reducir la carga de convulsiones [49]. aEEG se utilizó como parte de los criterios de entrada en dos de los estudios de HT (estudio CoolCap y estudio TOBY) [50,51].  aEEG puede ser útil en la identificación de EN ,  pero no es necesario para la selección de pacientes, y la falta de aEEG no debe retrasar el inicio de HT para aquellos recién nacidos que cumplen con los criterios. Los avances en el uso de la espectroscopia cercana a infrarrojo (NIRS) pueden permitirnos estudiar la asociación de la perfusión y la oxigenación cerebrales con los outcomes [52,53].

5. - Cuidados durante los primeros días de vida

El cuidado de los recién nacidos con EN es complejo con interacción entre el cerebro y los diversos sistemas de órganos. Los recién nacidos con EN a menudo presentan disfunción multiorgánica que requiere un manejo especializado multidisciplinario. Se demostró que la gravedad de la enfermedad durante los primeros días de vida, y no solo durante el evento de asfixia inicial, es un predictor significativo de resultados adversos en los recién nacidos con EN tratados con HT [54]. Esta sección se centra en el mantenimiento de la homeostasis fisiológica. Enumeramos un enfoque basado en sistemas para garantizar que se tengan en cuenta las múltiples facetas de la atención que se requieren en el contexto de la EN.

5.1.- Sistema respiratorio

Si bien muchos recién nacidos con EN tratados con HT son intubados al nacer durante la reanimación inicial, la evidencia reciente sugiere que no es obligatorio mantenerlos intubados durante todo el tratamiento con HT [55,56]. Solo una pequeña proporción de recién nacidos con EN presentan síndrome de aspiración de meconio y síndrome de dificultad respiratoria aguda subsiguiente; la mayoría no tiene enfermedad pulmonar parenquimatosa significativa, excepto que algunos pueden tener un grado de hipertensión pulmonar persistente. Si el paciente está estable (es decir, sin enfermedad pulmonar parenquimatosa, sin hipertensión pulmonar persistente grave y sin convulsiones refractarias que requieran múltiples bolos de medicamentos), se puede considerar la extubación, ya que la ventilación mecánica puede empeorar la hipocapnia [57,58]. Además, es importante recordar que la HT reduce la tasa metabólica (metabolismo basal) , lo que disminuye la producción de dióxido de carbono (CO2) y el consumo de oxígeno (O2) [59], y desplaza la curva de disociación de la hemoglobina hacia la izquierda, lo que requiere una presión arterial parcial de oxígeno más baja (PaO2) para lograr la misma saturación de oxígeno periférico (SpO2) [60]. 

Los niveles de CO2 debe controlarse de cerca para evitar la hipocapnia  [presión parcial objetivo o Target de dióxido de carbono (PCO2) debe ser 40-50 mmHg], considerando su conocida contribución a la lesión cerebral [61,62]. Si se mantiene intubado, se debe hacer todo lo posible para corregir la hipocapnia, incluso si el pH permanece bajo [58,62].

Los parámetros de ventilación deben minimizarse tanto como sea posible si está intubado, y debe considerarse la ventilación mandatoria intermitente sincronizada (SIMV) sin soporte de presión para minimizar la hipocapnia, ya que otros modos de ventilación, tales como la ventilación con soporte de presión o la ventilación A/C (asistida-controlada) , aumentarían la ventilación por minuto disminuyendo aún más el CO2,⁵⁸  contribuyendo así al empeoramiento de la lesión cerebral. Asegurar que la saturación de oxígeno sea adecuada utilizando la menor FiO2 posible (PaO2 objetivo de 50 a 80 mmHg), ya que los radicales de oxígeno secundarios a la hiperoxemia (PaO2 >100 mmHg) pueden contribuir a la lesión cerebral. Si se proporciona soporte respiratorio, el gas inspirado debe calentarse a 37 ◦C y humidificarse en neonatos con EN tratados con HT ; se desaconseja disminuir a 33 ◦C debido a riesgo potencial de lesión pulmonar y broncoespasmo [63]. El método pH-stat (es decir, la corrección de los valores de gas a la temperatura real del neonato) es el método más utilizado para interpretar los valores de gases en sangre en neonatos con EN tratados con HT [64], ya que la solubilidad de los gases aumenta con la disminución de la temperatura y la interpretación a 37 ◦C puede subestimar el grado de hipocapnía. Se desaconseja el uso de tampones alcalinos (ej; bicarbonato de sodio) para corregir el pH, considerando sus posibles efectos secundarios en el cerebro [65].

5.2.- Sistema  Cardiovascular

 
La disfunción cardíaca y la inestabilidad hemodinámica son características comunes de los recién nacidos con EN , siendo la hipotensión y la hipertensión pulmonar persistente las dos complicaciones clínicas más comunes [66-69]. Los recién nacidos con EN que presentan hipertensión pulmonar persistente también tienen más posibilidades de desarrollar hemorragia pulmonar [68]. La HT y el recalentamiento pueden modificar aún más la hemodinámica cardiovascular [70,71], y los agentes inotrópicos deben ajustarse cuidadosamente. Aún no está claro cuál es el umbral de presión arterial específico en el que se debe proporcionar tratamiento para optimizar la hemodinámica cardiovascular [12], con el objetivo de la neuroprotección en recién nacidos con EN que pueden tener una autorregulación alterada [72-74]. Los inotrópicos deben usarse con cuidado, ya que su uso en el contexto de inestabilidad hemodinámica se ha asociado con una mayor tasa de lesión cerebral en recién nacidos con EN tratados con HT  [66,75]. Además, ningún estudio ha probado aún qué fármacos cardiovasculares optimizan la hemodinamia y los outcomes cerebrales en esta población. La dopamina es el fármaco más utilizado como tratamiento de primera línea para tratar la hipotensión en los recién nacidos con EN [12,76].  Sin embargo, su uso puede no ser óptimo en caso de insuficiencia respiratoria hipoxémica y/o hipotensión refractaria y pueden ser necesarios agentes adicionales en estos casos [74].E [12,76].

En caso de hipertensión pulmonar aguda con o sin aspiración de meconio, se puede considerar la óxido nítrico inhalado , milrinona y/o sedación [74]. En caso de hipotensión refractaria con o sin hipertensión pulmonar aguda : se pueden considerar norepinefrina < 0,1 mcg/kg/min, hidrocortisona, dobutamina ≤ 10 mcg/kg/min y/o epinefrina < 0,1 mcg/kg/min [74]. Un aumento secundario de lactato, después de una disminución inicial, puede indicar la necesidad de reevaluar la hemodinamia y modificar el tratamiento en curso [46]. Además, ningún estudio ha determinado aún los mejores biomarcadores cardiovasculares en este contexto; mientras la investigación está en curso, la observación clínica debe complementarse con ecocardiografía para dirigir los tratamientos y debe repetirse para monitorear sus efectos y la necesidad de titular hasta el efecto deseado [74]. Si está disponible, en los casos más extremos, se debe considerar la oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO) en EN , especialmente si no se ha identificado una lesión cerebral significativa [77,78]; en estos casos, sigue siendo importante continuar con la HT a través del circuito ECMO para preservar los beneficios de la HT en el cerebro.

5.3.-  Líquidos , electrolitos, nutrición y manejo del Sistema Renal 

La EN puede asociarse con disfunción renal y lesión renal aguda (IRA), las que contribuyen a mortalidad y morbilidad neonatales, incluyendo outcome neurológico adverso [79–82]. Además, el impacto de la HT sobre la lesion renal aguda (AKI) en recién nacidos con EN aún no está claro [1,83]. La evidencia disponible sugiere comenzar con líquidos a 60-70 ml/kg/día según corresponda para los recién nacidos en el primer día de vida [84]. El manejo de líquidos y electrolitos debe individualizarse luego durante la HT y el recalentamiento según las necesidades de cada recién nacido en función de una estrecha vigilancia de diuresis, balance de líquidos, creatinina y electrolitos para minimizar la disfunción renal [84].
Debe evitarse una mayor restricción sistémica de líquidos y sodio en esta población, ya que se asoció con una tendencia hacia una mayor tasa de hipoglucemia, Insuficiencia renal aguda y outcomes adversos del neurodesarrollo [83,88]. La terapia de soporte renal puede ser necesaria en casos de sobrecarga de líquidos significativa y/o uremia. La administración de líquidos por vía intravenosa con una concentración adecuada de dextrosa es una parte importante de la nutrición temprana y la salud cerebral óptima para estos recién nacidos. En este punto, no hay evidencia adecuada para recomendar fluidos intravenosos básicos con dextrosa y electrolitos versus nutrición parenteral; la nutrición parenteral puede mejorar el crecimiento y la reparación del cerebro [85,86], pero también se ha asociado con trastornos electrolíticos e infecciones [86-88]. Por lo tanto, es probable que sea una mejor práctica personalizar los líquidos para satisfacer las necesidades de glucosa y electrolitos de cada recién nacido individual con EN durante la HT.

Es deseable monitorear estrechamente la glucosa durante las primeras horas y primeros días de vida [88-92]. Lograr niveles de glucosa fisiológicos constantes es de suma importancia en los recién nacidos con EN durante la HT, ya que los episodios de hipoglucemia o hiperglucemia y las grandes variaciones en la glucemia pueden empeorar el outcome del desarrollo neurológico [88-95]. Umbrales para definir hipoglucemia [definida con mayor frecuencia como < 2,6 mmol/L (47 mg/dL)] e hiperglucemia [definida con mayor frecuencia como > 8,3 mmol/L (150 mg/dL)]  siguen estando mal definidos y pueden variar según las condiciones comórbidas y las adaptaciones metabólicas alteradas [96]. Los recién nacidos con EN también corren el riesgo de desequilibrios electrolíticos. La hiponatremia es la más frecuente y está relacionada con la pérdida urinaria de sodio relacionada con AKI (insuficiencia renal aguda) y la disminución de la reabsorción tubular de sodio, la sobrecarga hídrica iatrogénica y el síndrome de producción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH) [80].
La restricción de la ingesta de sodio se ha asociado con concentraciones séricas de sodio más bajas y un mayor riesgo de AKI [80], por lo que no se recomienda. Además, la hipotermia desplaza el potasio al espacio intracelular, por lo que las personas con EN y AKI corren el riesgo de hiperpotasemia durante la fase de recalentamiento, debido al desplazamiento del potasio al espacio extracelular. Se justifica una monitorización cuidadosa de los valores de potasio sérico durante la fase de recalentamiento de la terapia y hasta que se resuelva la AKI o IRA [1,97]. Hipocalcemia, hipercalcemia, hiperfosfatemia y acidosis también se observan en neonatos con NE y deben ser monitoreados cuidadosamente y se debe hacer un ajuste en los líquidos intravenosos [84].

La mayoría de los recién nacidos con EN todavía se mantienen sin ingesta por boca (per os) durante la HT debido a su enfermedad crítica y la preocupación por una posible isquemia intestinal. Sin embargo, estudios recientes han comenzado a demostrar la seguridad de la introducción incremental de nutrición enteral (idealmente con leche materna) en recién nacidos hemodinámicamente estables con EN durante HT [98] y el beneficio potencial de esta nutrición enteral mínima en los resultados a corto plazo [99,100 ]. De hecho, la falta de suministro inmediato de nutrientes después de eventos hipóxico-isquémicos puede empeorar aún más las lesiones cerebrales progresivas [99]. Queda por determinar el impacto de la homeostasis óptima de la glucosa y la nutrición en los resultados del desarrollo neurológico a largo plazo en los recién nacidos con EN tratados con HT [96].

5.4.-  Manejo de problemas hematológicos

Los problemas hematológicos son comunes en los recién nacidos con EN durante la HT e incluyen trombocitopenia, hipofibrinogenemia y coagulopatía, activación de monocitos y neutrófilos, anemia y aumento del recuento de glóbulos rojos nucleados [101–103]. Existe una falta de consenso sobre los niveles óptimos para la intervención durante la HT, debido a la falta de conocimiento de los valores óptimos durante la HT y la falta de estudios de intervención en estos recién nacidos [102,103]. El consenso general de las guías en todo el mundo sugiere 1) transfundir plaquetas si las plaquetas están por debajo de 25.000/mL y sin sangramiento importante; 2) transfundir plasma fresco congelado (PFC) en caso de sangrado clínicamente significativo o con PT o APTT por encima de 1,5 veces el rango normal; 3) transfundir crioprecipitado si el fibrinógeno está por debajo de 1.0–1.5 g/dL; 4) administrar vitamina K adicional si el PT está elevado; y 5) transfundir concentrados de glóbulos rojos si la hemoglobina está por debajo de 100-110 g/L en la primera semana de vida [102].
 

5.5.- Manejo de Infección y/o Inflamación

Sigue siendo importante evaluar si hay infección, sepsis y/o meningitis y tratar según sea necesario. La infección además de EN se ha asociado con un aumento de la inflamación sistémica y de la leucocitosis y con un aumento del riesgo de resultados adversos [104,105]. También se ha observado que el recuento de glóbulos blancos es significativamente mayor durante los primeros 3 días de vida en los recién nacidos con EN tratada con TH y MRI (resonancia nuclear)  anormal, en comparación con los no tratados con HT y con MRI normal [106]. La HT puede ayudar o no en este contexto dependiendo del patógeno [26,27,42,107].

5.6.-  Manejo de comfort y sedación

Primero se debe considerar un enfoque no farmacológico para brindar comodidad a los recién nacidos con EN durante la HT [108]. Cuando sea posible, se debe alentar a los padres a sostener a su recién nacido durante la HT, especialmente si está clínicamente estable [109]. Otras medidas centradas en la familia aplicadas con éxito a los recién nacidos prematuros, como el cuidado oral con la leche materna, succión no nutritiva, el arrope facilitado, lectura a su bebé y la participación en el cuidado (cambio de pañales, etc.) también pueden ser útiles durante la HT [110,111 ]. Estas prácticas también pueden beneficiar a los padres que a menudo están traumatizados y estresados ​​[112]; puede facilitar el vínculo, mejorar las interacciones entre padres y bebés y mejorar los outcomes como en otras poblaciones de recién nacidos [113].
Todavía está en curso el debate sobre si la sedación durante la HT puede mitigar o intensificar el desarrollo de una lesión hipóxico-isquémica [114-117]. Sin embargo, se acuerdan algunos principios. Los neonatos con EN tratados con HT no deben ser sedados para mantenerse intubados; o mantenerlos intubados por más tiempo porque están sedados [56]. La sedación debe titularse cuidadosamente, ya que los estudios de farmacocinética y farmacodinámica siguen siendo limitados en los recién nacidos con EN, que pueden presentar insuficiencia multiorgánica durante la HT [108]. Si es necesario, las infusiones continuas probablemente sean mejores que los bolos intermitentes de sedación, ya que los bolos pueden aumentar el riesgo de efectos adversos [108]. Las infusiones deben suspenderse durante el recalentamiento [108]. Entre los agentes sedantes, la morfina es probablemente el agente con la evidencia más sólida en términos de seguridad para su uso durante la HT [118,119]. Las benzodiazepinas deben usarse solo si es necesario debido a sus posibles efectos hemodinámicos y neurológicos adversos [117,119, 120]

Recientemente, se ha propuesto la infusión de dexmedetomidina en dosis bajas como alternativa a la morfina para los recién nacidos con EN tratados con HT. Sin embargo, la farmacocinética y la farmacodinámica y la dosis óptima de dexmedetomidina no se conocen para esta población [121]. Además, aunque la evidencia preclínica sugiere que la dexmedetomidina puede ser beneficiosa en este contexto [122,123], esto aún debe determinarse clínicamente antes de su uso generalizado. Además, la dexmedetomidina puede causar bradicardia significativa, lo que puede volverse problemático en neonatos con EN , en quienes ya se puede observar bradicardia durante la HT [124].

5.7.- Monitoreo y manejo de Convulsiones

Las convulsiones son comunes en el contexto de NE y su diagnóstico se basa en una correlación de EEG.  El videoelectroencefalograma continuo (cEEG) es el estándar de oro y el método de diagnóstico preferido para guiar el tratamiento de las convulsiones durante la HT ; El electroencefalograma de amplitud integrada (aEEG) se debe utilizar cuando no se puede obtener el vEEG [125]. La identificación precisa de las convulsiones basada únicamente en la observación clínica es deficiente y puede dar lugar a un tratamiento excesivo y a una administración inapropiada al paciente de medicamentos anticonvulsivos, así como tambien a tratamiento insuficiente de los recién nacidos con convulsiones subclínicas, algunos de los cuales pueden tener estado epiléptico [126, 127]. Los recién nacidos con antecedentes normales en las primeras 24 h después del nacimiento tienen un riesgo muy bajo de desarrollar convulsiones [128].
Actualmente, el fenobarbital sigue siendo el agente de primera línea recomendado para tratar las convulsiones neonatales relacionadas con EN [129,130]. La fosfenitoína sigue siendo un agente de segunda línea [125]. El levetiracetam se desempeñó mal en una comparación directa con el fenobarbital para el tratamiento de las convulsiones sintomáticas agudas y, por lo tanto, no es un agente de primera línea preferido [131]. El tratamiento temprano y agresivo de las convulsiones neonatales podría ser la clave para un mejor control y outcomes de las convulsiones [132–134]. La evidencia emergente sugiere que los ASMs se pueden suspender de manera segura después de que se resuelven las convulsiones agudas y antes del alta hospitalaria [135-137].

5.8.-  Imagenología cerebral

La neuroimagen es útil en el contexto de la EN para identificar patrones y extensión de la lesión cerebral, para guiar las decisiones de tratamiento, para ayudar a pronosticar el resultado a largo plazo y para excluir otras etiologías distintas a lesión cerebral hipóxico-isquémica [138]. Las neuroimágenes también pueden ser útiles para ayudar a identificar a los recién nacidos candidatos para terapias neuroprotectoras y neurorrestauradoras adyuvantes, pero también para proporcionar criterios de valoración alternativos a corto plazo para evaluar la recuperación, la reparación y la reorganización después de estos tratamientos [138]. Una ecografía cerebral temprana al lado de la cama puede ser valiosa durante el primer día de vida para descartar una hemorragia intracraneal importante, lesiones prenatales y otros diagnósticos [139]. Sin embargo, la resonancia magnética nuclear (RMN o MRI) es la técnica de imagen preferida para examinar el cerebro de los recién nacidos con EN .

Las secuencias deben incluir al menos imágenes ponderadas en T1 y T2, imágenes ponderadas por difusión y espectroscopia [138]. Se recomienda una resonancia magnética temprana (días 2 a 5 de vida) para el diagnóstico y pronóstico [140–145]. La RM durante la HT ya tan temprano como en el día 2 de vida puede mostrar la extensión de la lesión cerebral y, por lo tanto, puede ser útil cuando se considera la reorientación del cuidado o con fines de investigación [138,141,145]. Existen protocolos para continuar con seguridad la HT durante la MRI [146,147] y, por lo tanto, no se debe interrumpir la HT para obtener este examen. En la práctica clínica habitual, es más práctico obtener una MRI después del recalentamiento. Se recomienda repetir la MRI en los días 10 a 14 de vida cuando persisten las discrepancias entre los hallazgos tempranos de neuroimagen y el estado clínico [138].

5.9.-  Apoyo a padres involucrándolos en el cuidado

Se debe utilizar un enfoque de toma de decisiones compartida para discutir el manejo de los recién nacidos con EN tratados con HT con sus padres [148]. La comunicación oportuna, transparente y consistente ayuda a los padres a comprender el cuidado de su hijo durante la HT ,  la información pronóstica importante (p. ej., "día de resonancia magnética") y lo que los padres deben preparar antes del alta [149]. Incluir personal de apoyo, trabajadores sociales, psicólogos de la unidad y capellanes en las reuniones familiares puede brindar el apoyo emocional que tanto se necesita. La derivación a grupos de apoyo de pares y programas longitudinales de salud mental puede ayudar a las familias durante la hospitalización y después del alta [149].
Se debe alentar a los padres a estar presentes junto a la cuna y participar en el cuidado de su recién nacido. Sostener a su bebé durante la HT se puede hacer de manera segura, promueve el vínculo, puede reducir la incomodidad y puede ayudar a los padres a sobrellevar el estrés de tener un hijo en la unidad de cuidados intensivos neonatales [109]. Otras intervenciones que han demostrado ser exitosas para los recién nacidos prematuros también pueden ser útiles para los recién nacidos con EN y sus familias :

1. Empoderar a las familias a través del modelo de Atención Centrada en la Familia (FICARE) [150];

2. optimizar la nutrición [151];

3. Cuidado del desarrollo [152].

4. Cuidado piel a piel y terapia de masajes [153,154];

5. Sonidos estimulantes positivos como musicoterapia y programas de lectura [155];

6. Voz de los padres [156,157];

7. Minimizar los ruidos molestos [158];

8. Mejorar los ciclos fisiológicos de sueño y vigilia [159]; y

9. Fomentar la interacción social positiva [160]

5.10.- Cuidado de piel

Los recién nacidos con EN tratados con HT parecen tener un mayor riesgo de desarrollar necrosis grasa subcutánea [161], especialmente aquellos con mayor peso al nacer [162]. Cuando la macrosomía estaba presente, otros factores de riesgo relacionados con la inestabilidad hemodinámica durante los primeros días de vida y la restricción de líquidos también pueden aumentar el riesgo de desarrollar necrosis grasa subcutánea [162]. Para prevenir esta complicación, se sugiere reposicionar regularmente a los recién nacidos durante la HT para evitar la presión de contacto directa prolongada con la interfaz de enfriamiento [163]; sin embargo, no hay evidencia suficiente de que el posicionamiento de los recién nacidos o la implementación de un cuidado particular de la piel durante la HT reduzca el riesgo de necrosis de la grasa subcutánea. Una complicación importante de la necrosis grasa subcutánea es la hipercalcemia, y puede aparecer mucho después de la HT y puede requerir control y posible tratamiento.

6.-  Cuidado más allá de la UCIN, seguimiento de neonatos con EN
 

Se ha demostrado que la HT es un tratamiento seguro y eficaz para la EN moderada y grave en recién nacidos a término / casi a término en países de altos ingresos para reducir el riesgo de muerte o discapacidad grave después de la asfixia del parto en un 15 % [1]. La eficacia de la HT en la reducción de la discapacidad del desarrollo persiste hasta los 6–8 años de edad [164,165], pero los estudios neonatales no se diseñaron ni se potenciaron para evaluar los efectos sobre el aprendizaje, la educación o el comportamiento [166]. Existe una necesidad urgente de comprender los efectos de la EN en la era de la HT en la adolescencia y la vida adulta [166]. En estudios más recientes, hasta 29 % de los recién nacidos tratados siguen desarrollando resultados adversos a pesar de la HT [167].

Una alta proporción de sobrevivientes todavía desarrollan discapacidades moderadas y graves que requieren un seguimiento estrecho en la infancia para identificar y apoyar los problemas neuromotores, cognitivos y conductuales [168]. El seguimiento del neuro desarrollo se debe realizar secuencialmente durante al menos 2 años y, si es posible, hasta la primera infancia para abordar estos desafíos [169]. Se recomienda la derivación temprana a equipos de desarrollo infantil para apoyo familiar e intervenciones tempranas. Las intervenciones tempranas de neuroplasticidad, a diferencia de las de lesión cerebral aguda, tienen como objetivo el crecimiento del cerebro mucho más allá de los primeros días de vida y después del alta de la unidad de cuidados intensivos neonatales [170]. Estas intervenciones pueden mejorar los resultados cognitivos y motores a largo plazo [153–155].

7.-  Investigación en curso

Hasta el 29 % de los recién nacidos con EN tratados con HT siguen desarrollando outcomes adversos a pesar de la HT [42,167]. Por lo tanto, es de suma importancia descubrir terapias neuroprotectoras y neurorrestauradoras complementarias para mejorar aún más los resultados. Se están probando activamente diferentes agentes en todo el mundo [171], basados en los mecanismos de lesión identificados [172]. Los estudios de estas nuevas terapias deben diseñarse cuidadosamente con definiciones claras para el ingreso al estudio y outcomes claros para dilucidar las mejores opciones de tratamiento para los recién nacidos con EN [125]. Quedan por determinarse y acordarse las mejores medidas de outcome para estos estudios. Después de outcomes mejorados con HT, se necesita un mayor tamaño muestral para futuros estudios de agentes terapéuticos complementarios después de outcomes mejorados con HT si el outcome del neurodesarrollo sigue siendo la medida de outcome [166]. Los biomarcadores medidos en el período inmediatamente posterior al tratamiento se han propuesto como medidas de outcome más eficientes que los outcomes del neuroesarrollo a los 18-24 meses [173].
Además, debido al éxito de la HT entre los recién nacidos con EN moderada y grave y al reconocimiento de que los outcomes de los recién nacidos con EN leve pueden no ser tan buenos como se pensaba, muchos centros se han desviado de los criterios utilizados en los RCTs y ahora ofrecen HT a recién nacidos con EN leve [16,174]. Sin embargo, la seguridad y la eficacia aún no se han probado [175] y se están probando activamente a través de estudios en curso [42]. Tabla 1 resume la investigación en curso y las direcciones futuras por sistema de órganos.

Tabla 1.- Líneas de investigación para neonatos con EN tratados con HT. Esta tabla consiste en una lista no exhaustiva de investigaciones en curso en el contexto de EN y HT, destacando la evolución del cuidado esperado en los próximos años.

8.-  Implementación del paquete de práctica de cuidado para EN

Determinar si este paquete de cuidado reducirá la incidencia/extensión de la lesión cerebral en recién nacidos con EN tratados con HT y mejorará su resultado requeriría colaboración para establecer una cohorte internacional y mundial de recién nacidos con EN. Sería ideal aprovechar las variaciones en las prácticas del sitio para identificar las mejores prácticas de manejo para los recién nacidos con EN durante la HT, de manera similar a lo que se ha hecho a nivel nacional e internacional para mejorar la atención de los recién nacidos prematuros [176] y reducir su tasa de hemorragia intraventricular. hemorragia e infecciones [4-6].
El primer paso sería realizar una encuesta internacional para capturar de manera sistemática las diferencias en el manejo en todo el mundo. Sería ideal encontrar soluciones que sean aplicables en todo el mundo o que se puedan personalizar a la realidad de cada sitio para optimizar las recomendaciones del paquete. Teniendo en cuenta la gran cantidad de investigación en el área de EN , la evidencia de un paquete de prácticas de cuidado para EN puede cambiar con el tiempo. El advenimiento de otras terapias neuroprotectoras y neurorreparadoras puede modificar aún más el resultado de estos recién nacidos, y será necesario reevaluar constantemente la optimización de la atención en este contexto en rápida evolución. Sin embargo, existe una necesidad urgente de optimizar y estandarizar el cuidado ahora para los estudios que avanzan para descartar el impacto de las prácticas de cuidado en el outcome y garantizar que solo se pruebe el impacto de estos nuevos tratamientos en el outcome .

9.-  Conclusión

El conjunto de prácticas de cuidado propuesto se armó seleccionando la mejor evidencia actual para cada sistema de órganos. Queda por demostrar si el uso del paquete propuesto mejorará el resultado de los recién nacidos con EN. Los recién nacidos con EN merecen un cuidado cerebral optimizada para mejorar su outcome y reducir el riesgo de discapacidades de por vida. Optimizar el manejo de cada sistema de órganos puede aumentar la eficacia de la HT y las futuras terapias neuroprotectoras y neurorrestauradoras adjuntas en estudio y, en última instancia, mejorar los outcomes de estos recién nacidos.

Puntos prácticos

• Los recién nacidos con EN a menudo presentan disfunción multiorgánica que requiere un manejo especializado multidisciplinario.

• El cuidado de los recién nacidos con EN es, por lo tanto, complejo con interacción entre el cerebro y los diversos sistemas de órganos.

• La gravedad de la enfermedad durante los primeros días de vida, y no solo durante el evento inicial de asfixia, es un predictor significativo de outcome adversos en los recién nacidos con EN tratados con HT.

• Un paquete de prácticas de cuidado dedicado a apoyar el cerebro neonatal lesionado puede llevar a armonizar el cuidado de los recién nacidos con EN tratados con HT y disminuir las variaciones en el cuidado observado en todo el mundo.

• Optimizar el manejo de cada sistema de órganos puede aumentar la eficacia de la HT y las futuras terapias neuroprotectoras y neurorrestauradoras adjuntas en estudio y, en última instancia, mejorar los outcomes de estos recién nacidos.

Direcciones de Investigación

• Hasta el 29 % de los recién nacidos con EN tratados con HT siguen desarrollando resultados adversos a pesar de la HT. Por lo tanto, es de suma importancia descubrir terapias neuroprotectoras y neurorrestauradoras complementarias para mejorar aún más los resultados.

• Existe una necesidad urgente de optimizar y estandarizar el cuidado de los recién nacidos con EN para los estudios que avanzan hacia descartar el impacto de las prácticas de cuidado sobre el outcome y garantizar que solo se pruebe el impacto de estos nuevos tratamientos en el outcome.

• Determinar si este paquete de cuidado reducirá la incidencia/extensión de la lesión cerebral en recién nacidos con EN tratados con HT y mejorará su outcome requeriría colaboración para establecer una cohorte internacional y mundial de recién nacidos con EN.  Sería ideal aprovechar las variaciones en las prácticas del sitio para identificar las mejores prácticas de manejo para los recién nacidos con EN durante la HT.

• Sería ideal encontrar soluciones que sean aplicables en todo el mundo o que se puedan personalizar a la realidad de cada sitio para optimizar las recomendaciones del paquete de cuidado.

• Teniendo en cuenta la gran cantidad de investigación en el área de EN , la evidencia de un paquete de prácticas de cuidado para EN puede cambiar con el tiempo.

• El advenimiento de otras terapias neuroprotectoras y neurorreparadoras puede modificar aún más el resultado de estos recién nacidos, y la optimización del cuidado atención deberá reevaluarse constantemente en este contexto en rápida evolución.

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