Editorial

Hipotermia para encefalopatía neonatal : cómo avanzamos  ?

Seetha Shankaran                           Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2022;107:F4–F5

Pediatrics Neonatology, Wayne State University, Detroit, Michigan, USA

Tagin y Gunn sugieren que los criterios actuales de estudios randomizados controlados de hipotermia para encefalopatía moderada o severa están limitando la aplicación a los recién nacidos con hipoxia - isquemia perinatal . ¹ Ellos proponen que los criterios actuales deben ser expandidos y simplificados en base a juicio clínico para maximizar el beneficio potencial. La extensión de la terapia de hipotermia basada solo en el contexto clínico será difícil de implementar sin muchas desventajas potenciales (enfriamiento para el diagnóstico incorrecto, sobretratamiento, problemas iatrogénicos de una terapia que no es necesaria, etc.).

Los criterios de los estudios de hipotermia para encefalopatía moderada o grave utilizaron parámetros que indicaban que se había producido una alteración del intercambio de gases cerca del momento del nacimiento y detallaban la respuesta al intercambio de gases alterado [encefalopatía, electroencefalograma de amplitud integrada anormal (aEEG)] .² Las alteraciones ácido-base y las elevaciones del lactato al nacer o en la primera hora posnatal proporcionan medidas objetivas para respaldar los eventos críticos cercanos al nacimiento. Los criterios de screening de la Red de Investigación Neonatal (NRN) del Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano (NICHD) para hipoxia-isquemia incluyeron enfoques cuando no había gases en sangre disponibles o cuando había menos acidemia fetal; entonces los bebés debían tener evidencia de un evento centinela perinatal agudo y un score Apgar a los 10 min < 5 o necesidad de reanimación continua al nacer. El contexto clínico puede fácilmente perder de vista la justificación de los criterios y puede resultar en un enfriamiento de los bebés que no son encefalopáticos o en un enfriamiento por otras posibles causas de encefalopatía.

Los doctores Tagin y Gunn han proporcionado justificaciones válidas para no depender únicamente de las puntuaciones de Apgar o de los valores de gases en sangre como criterios para el screening de bebés para la evaluación de encefalopatía. Coincidimos en que un EEG anormal podría ser un criterio adicional para diagnosticar encefalopatía; sin embargo, es posible que no sea factible obtener un EEG dentro de las 6 horas de vida. El valor predictivo positivo del aEEG en el estudio de hipotermia inducida por NICHD NRN en el grupo sin enfriamiento fue 0.62, similar al estudio de hipotermia de cuerpo total para el tratamiento de la encefalopatía por asfixia perinatal (TOBY). Evaluar la capacidad de lectores múltiples para tener concordancia de las lecturas de aEEG es un desafío. El examen neurológico a las < 6 horas clasificó correctamente la muerte o la discapacidad en el 67% de los bebés no enfriados del estudio NICHD NRN de Hipotermia Inducida. A pesar de la naturaleza subjetiva del examen, proporciona cierta función discriminativa y también destaca la necesidad de herramientas adicionales para guiar la evaluación clínica. Este es un enfoque muy diferente a la confianza indebida en el juicio clínico. Por lo tanto, el examen neurológico para la evaluación de encefalopatía moderada o grave debe ser realizado por examinadores capacitados; el examen de los estudios controlados randomizados (ECA) del NICHD ahora está disponible en https://neonatal.rti.org/index.cfm?fuseaction=tools.main   con diapositivas y definiciones en PowerPoint.

El inicio de la hipotermia en los neonatos con encefalopatía es una intervención que depende del tiempo y se debe dar prioridad a la identificación temprana de los neonatos en riesgo. Aunque 6 horas después del nacimiento se utiliza como punto final externo para iniciar el tratamiento, este tiempo no es absoluto. Un estudio reciente (NICHD NRN Late Hypothermia Trial) estimó la probabilidad de que la hipotermia iniciada a las 6-24 horas después del nacimiento reduzca el riesgo de muerte o discapacidad moderada / grave a los 18 meses entre los recién nacidos con encefalopatía hipóxico-isquémica³.

El estudio de hipotermia tardía fue diseñado para neonatos en los que no se pudo iniciar la hipotermia en 6 horas (p. ej., reconocimiento tardío o evolución de la encefalopatía después de 6 horas). Se especificó previamente un análisis bayesiano dado que se anticipó un tamaño de muestra limitado (168 recien nacidos reclutados durante 6 años) y proporciona una evaluación directa de la probabilidad de beneficio del tratamiento en función de los resultados del estudio y una probabilidad previa de distribución del tratamiento dentro de un rango plausible. Los resultados indicaron un riesgo relativo ajustado (aRR) de 0.86, intervalo de confianza (IC) del 95% (0.58 a 1.29) para muerte o discapacidad y una probabilidad del 76% de cualquier reducción de este resultado utilizando una evaluación previa neutral (asumiendo que no hay diferencias en el resultado entre enfriamiento y no enfriamiento).
Los resultados del estudio también se analizaron utilizando un previo escéptico (asumiendo que el enfriamiento tardío puede aumentar el outcome primario en un 10% en comparación con el no enfriamiento) y un previo entusiasta (asumiendo que el enfriamiento tardío puede reducir el outcome primario en un 28% similar al enfriamiento iniciado a < 6 horas de edad). La probabilidad de cualquier reducción en la muerte o discapacidad fue 73%, aRR, IC 95% 0.89 (0.60 a 1.32) incluso si se utilizó un previo escéptico, pero aumentó al 90%, aRR, IC del 95% 0,78 (0,52 a 1,15) si se utilizó un previo entusiasta. El estudio de Hipotermia Tardía proporciona evidencia de que la hipotermia iniciada entre las 6 y las 24 horas aún puede tener beneficios.

El uso de hipotermia tardía por parte de los médicos dependerá de su opinión sobre la probabilidad de los resultados. La hipotermia para la encefalopatía moderada o grave es segura y eficaz en la infancia y la niñez, con una tasa de mortalidad actual del 9% y muerte o sobrevida con discapacidad moderada o grave del 29,3% .⁴   Sin embargo, lo que preocupa es la deriva terapéutica de la hipotermia como terapia para afecciones distintas de la encefalopatía moderada o grave, incluida la encefalopatía leve, la encefalopatía moderada o grave en países de ingresos bajos / medios y en prematuros.

Más de 1000 bebés con encefalopatía leve han recibido terapia de hipotermia en informes publicados de los registros de hipotermia de Vermont Oxford Network (VON), TOBY y registros de French hypotermia sin datos sobre los outcomes de los bebés. El outcome de los neonatos con encefalopatía leve no es similar al de aquellos con encefalopatía moderada; existen limitaciones metodológicas para los estudios citados. Las revisiones sistemáticas han señalado que la tasa de problemas del neuro desarrollo en bebés con encefalopatía leve fue 22% (más comúnmente retraso leve en el desarrollo). El outcome adverso después del estudio de Investigación Prospectiva en neonatos con encefalopatía leve fue 17% con un score cognitivo compuesto en las Escalas de desarrollo infantil Bayley III de 95 a los 18-22 meses de edad. Los centros están enfriando a estos bebés sin saber que mejoran el outcome del neurodesarrollo.
 

Se necesita con urgencia un ECA con el poder estadístico adecuado que evalúe la seguridad y eficacia de la hipotermia para la encefalopatía leve y se están realizando estudios en neonatos con encefalopatía leve (NCT04176471, NCT03071861, NCT03409770 y NCT04621279) que proporcionarán una gran cantidad de datos basados ​​en evidencia.

Están surgiendo reportes de bebés que reciben hipotermia para encefalopatía moderada o grave en países de ingresos bajos y medios (PIBM), incluyendo India, Brasil, Sudáfrica y África subsahariana. El Comité Internacional de Enlace sobre Reanimación (ILCOR) ha declarado (aunque una recomendación débil con evidencia de baja calidad) que la hipotermia puede usarse en países de ingresos bajos y medianos.

¿ Es la hipotermia segura para los bebés con encefalopatía moderada o grave en los países de ingresos bajos y medianos? Ahora tenemos la respuesta de la hipotermia para la encefalopatía neonatal moderada o grave en el estudio LMIC (HELIX ).⁵ Este ECA de India, Sri Lanka y Bangladesh reclutó a 408 bebés, 202 a hipotermia y 206 al grupo de control.

Los datos de outcome primario sobre muerte o discapacidad moderada o grave estaban disponibles para 394 (96,5%) neonatos y ocurrió en 98 (50.3%) del grupo hipotermia y 94 (47.2%) del grupo de control (razón de riesgo 1.06; IC del 95% 0.87 a 1.30 (p = 0.55)) . Murieron ochenta y cuatro niños (42.4%) en el grupo hipotermia y 63 (31.3%) (p = 0.02) niños en el grupo control.

La mayor mortalidad y la falta de neuroprotección de la hipotermia en el estudio HELIX pueden explicarse por las diferencias en la población y los mecanismos subyacentes de la lesión cerebral, lo que destaca los peligros de extender la hipotermia a poblaciones no probadas.
 

La deriva terapéutica también se ha infiltrado en el tratamiento de bebés prematuros con encefalopatía con terapia de hipotermia; los registros de datos nacionales, incluidos VON y TOBY, incluyen a los recién nacidos prematuros tratados con hipotermia sin información sobre el seguimiento de los recién nacidos tratados. Se prevé que el estudio controlado randomizado de control de la temperatura dirigida de la hipotermia de todo el cuerpo para la encefalopatía neonatal moderada y grave en prematuros de 33 a 35 semanas de edad gestacional , estudio bayesiano NCT01793129 que está realizando el NICHD NRN proporcionará datos de seguridad y eficacia.

En su punto de vista, los autores sugieren proyectos de mejora de la calidad para evaluar formalmente criterios ampliados. Falta la necesidad de seguimiento del desarrollo neurológico, que normalmente no forma parte de una iniciativa de calidad. Esto parecería necesitar una cohorte prospectiva bien pensada con un outcome primario bien definido y un tamaño de muestra apropiado. De lo contrario, la deriva en la práctica clínica para iniciar el tratamiento de hipotermia se acentuará / acelerará si la decisión está impulsada por el juicio clínico sin límites claros. En las primeras 6 horas después del nacimiento, hay escasez de información disponible para los médicos; la terapia se puede orientar mejor ampliando potencialmente algunos criterios (p. ej., duración de la ventilación o puntuación de Apgar) que serían un paso más incremental basado en los estudios controlados randomizados que un gran salto hacia el juicio clínico como motor principal para iniciar la terapia.

Referencias

1. Tagin MA, Gunn AJ. Neonatal encephalopathy and potential lost opportunities: when the story fits, please cool. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2021;106:458–9.

2. Jacobs SE, Berg M, Hunt R, et al. Cooling for newborns with hypoxic ischaemic encephalopathy. Cochrane Database Syst Rev 2013;69:CD003311.

3. Laptook AR, Shankaran S, Tyson JE, et al. Effect of Therapeutic Hypothermia Initiated After 6 Hours of Age on Death or Disability Among Newborns With Hypoxic-Ischemic Encephalopathy: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2017;318:1550–60.

4. Shankaran S, Laptook AR, Pappas A, et al. Effect of Depth and Duration of Cooling on Death or Disability at Age 18 Months Among Neonates With Hypoxic-Ischemic Encephalopathy: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2017;318:57–67.

5. Thayyil S, Pant S, Montaldo P, et al. Hypothermia for moderate or severe neonatal encephalopathy in low-income and middle-income countries (HELIX):  a randomised controlled trial in India, Sri Lanka, and Bangladesh. Lancet Glob Health. In Press 2021;9:e1273–85.