Editorial

Hipotermia teapéutica para encefalopatía neonatal :  importancia del manejo precoz

Topun Austin                 1Neonatal Unit, Cambridge University Hospitals NHS  Foundation Trust, Cambridge, UK

Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed    Enero  2022;107:F2–F3.
 

Han pasado más de 25 años desde la publicación del primer estudio experimental que demuestra que la hipotermia leve después de la hipoxia-isquemia transitoria mejora la falla energética retardada en un modelo de lechones recién nacidos.¹ Desde entonces, y luego de varios ensayos controlados aleatorizados de gran tamaño, la hipotermia terapéutica (HT) ha llegado a ser , y actualmente sigue siendo el único, tratamiento que ha demostrado reducir la muerte y la discapacidad en los bebés nacidos después de una hipoxia-isquemia perinatal.
 

En los primeros estudios experimentales, el enfriamiento se inició inmediatamente después del insulto ; estudios posteriores han demostrado que el inicio tardío del enfriamiento causa una reducción significativa en el efecto terapéutico del enfriamiento.² El estudio de Hipotermia corporal total (TOBY) mostró una tendencia a un mejor outccome en los bebés enfriados dentro de las 4 horas posteriores al parto y se ha demostrado que los outcomes o resultados motores mejoraron en los bebés que se enfriaron dentro de las 3 horas posteriores al parto en comparación con los que se enfriaron después de 3 horas del parto.³ Por el contrario, hay evidencia limitada con respecto a la eficacia del enfriamiento iniciado después de las 12 horas de vida. Por lo tanto, la evidencia actual sugeriría que cuanto antes comience el enfriamiento, es más probable que sea beneficioso.

Traducir la ciencia experimental a la práctica clínica es un desafío inmenso. Al diseñar los primeros ensayos clínicos de HT, los investigadores tuvieron que adoptar una visión pragmática sobre cuándo comenzar a enfriar a los neonatos, permitiendo suficiente tiempo para identificar y enrolar a los neonatos elegibles en los estudios. Es mérito de los investigadores que los tres estudios más grandes (estudios CooCap, NICHD y TOBY) utilizaron criterios de ingreso similares (encefalopatía hipóxico-isquémica leve a moderada (EHI)),  profundidad de enfriamiento (33,5 ° C), tiempo de inicio del enfriamiento (6 horas) y duración del enfriamiento (72 horas). Esto dio mayor confianza al metanálisis posterior que mostró una reducción en la muerte y discapacidad grave a los 18 meses y un aumento en el número de bebés con evaluación neurológica normal en aquellos bebés que fueron enfriados. En los últimos 10 años, la HT se ha convertido en el estándar de cuidado en la mayoría de los países de ingresos altos para los neonatos con encefalopatía neonatal (NE) después de un episodio de asfixia perinatal. En 2010, la Asociación Británica de Medicina Perinatal (BAPM) publicó una declaración de posición sobre "Enfriamiento terapéutico para la encefalopatía neonatal".
 

Esta declaración recomendó seguir los criterios de elegibilidad establecidos por el Estudio TOBY. También recomendó que los equipos de transporte neonatal deberían tener equipo y experiencia para iniciar y / o continuar el enfriamiento durante el transporte. Un estudio en la Red Neonatal del Este de Inglaterra encontró que solo el 39% de los bebés que fueron enfriados pasivamente durante el transporte llegaron al centro de enfriamiento (CC) dentro del rango de temperatura objetivo (TT) (33 ° C-34 ° C), con un 27% de los bebés que no alcanzaron el rango TT, y el 34% de los bebés por debajo de 33 ° C.⁴ Después de la instalación de un colchón de enfriamiento servocontrolado, hubo una reducción significativa en el tiempo de traslado llegando todos los bebés ll CC dentro del rango TT.

En 2020, BAPM publicó un marco para la práctica de HT para Encefalopatía neonatal actualizando y ampliando el documento de 2010 a la luz de nuevas investigaciones y evolución práctica desde la introducción del enfriamiento en la práctica clínica habitual.⁵ Los autores estaban particularmente preocupados por la identificación y el tratamiento tempranos de bebés con Encefalopatía neonatal . Esto se debió en parte a la evidencia acumulada de que los bebés con encefalopatía leve se enfriaban sin evidencia suficiente de beneficio o ausencia de daño, retraso en los lactantes elegibles para lograr TT y uso temprano inadecuado de anticonvulsivos sin un diagnóstico definitivo de convulsiones.
 

En el artículo de Shipley et al⁶, se explora el impacto de un enfoque nacional de HT centralizada para bebés con EHI y el impacto en los outcomes. Utilizando datos de la Base de datos nacional de investigación neonatal del Reino Unido, analizaron datos de 5.059 bebés en todo el Reino Unido entre 2011 y 2016 con diagnóstico de EHI moderada-grave que se sometieron a HT. Utilizando el pareamiento de scores de propensión, pudieron comparar los resultados a corto plazo entre los bebés nacidos en centros que brindan enfriamiento (CC) con los nacidos en no CC.

Los datos muestran que después del traslado a un centro de nivel 3, los bebés nacidos en un CC de nivel 2 tenían una probabilidad significativamente mayor de llegar con una temperatura en el rango terapéutico en comparación con los de un centro sin CC de nivel 2 (78,3% frente a 67,4%). Sin embargo, mientras que solo el 12,9% de los bebés nacidos en un nivel 2 sin CC habían alcanzado la TT en 6 horas, esto se compara con solo el 9,9% de los bebés nacidos en un nivel 2 CC. Además, las cifras sugieren un posible retraso en la identificación de los neonatos, la estabilización y el inicio de la HT.

Dado que el tratamiento para los bebés con EHI incluye HT y cuidados intensivos, la identificación y estabilización tempranas de estos bebés son cruciales para lograr buenos resultados. Aunque no hubo diferencia en la mortalidad de los recién nacidos con CC versus sin CC, los bebés nacidos en centros con acceso a enfriamiento activo tenían más probabilidades de sobrevivir sin diagnóstico de convulsiones. Sin embargo, la inferencia de que "sobrevida sin convulsiones" equivale a un mejor resultado es quizás demasiado simplista dados los desafíos del diagnóstico temprano y preciso y el tratamiento de las convulsiones neonatales y la falta de asociación entre las convulsiones clínicas y el outcome en los neonatos enfriados.⁷
 

Este estudio destaca dos puntos prácticos importantes discutidos en el marco de la BAPM de 2020: primero, la recomendación de que la HT continua debe lograrse utilizando un dispositivo de enfriamiento servocontrolado para mantener una temperatura central de 33,5 ° C; en segundo lugar, se debe utilizar un electroencefalograma de amplitud integrada (aEEG) para confirmar el diagnóstico clínico de encefalopatía y convulsiones y orientar la toma de decisiones y que "las convulsiones clínicas solo deben tratarse si existe una correlación eléctrica en el aEEG".

Ahora está claro que una vez que se ha tomado la decisión de proporcionar TH, no se debe retrasar el logro de TT y que los sistemas servocontrolados activos no solo proporcionan una rápida estabilidad de la temperatura, sino que también permiten al personal médico y de enfermería abordar otros aspectos importantes del manejo precoz de estos bebés. El estudio de Shipley et al sugirió un peor resultado para los bebés nacidos en países sin CC, como lo indica el aumento de las convulsiones. En ausencia de datos de mejores marcadores de pronóstico, es difícil confiar en esta conclusión

Una explicación alternativa es que el diagnóstico de convulsiones clínicas se hizo más fácilmente en personas sin CC sin acceso a la monitorización de aEEG; esto se ejemplifica por una mayor proporción de convulsiones en este estudio que la informada con aEEG en la literatura. Las convulsiones a menudo se malinterpretan clínicamente sin una evaluación neurofisiológica que las acompañe.⁸ La implementación temprana de aEEG junto con un examen neurológico estructurado garantizará que solo los bebés con EHI de moderada a grave se enfríen, evitando la deriva terapéutica hacia el enfriamiento de los bebés con EHI leve, donde hay una falta de evidencia del beneficio de la HT en este grupo.⁹ También asegurará que las sospechas de convulsiones se confirmen electrográficamente.
Se ha demostrado que la evaluación neurofisiológica integral de los bebés sometidos a HT reduce paradójicamente el uso de anticonvulsivantes y ésto es particularmente importante en las primeras horas después del nacimiento¹⁰; una vez que se han administrado los anticonvulsivos, pueden afectar tanto al examen neurológico como al aEEG, lo que, por lo tanto, puede afectar la toma de decisiones sobre la elegibilidad para TH.¹¹
 

La identificación temprana precisa de los bebés con EHI moderada-grave y la implementación oportuna de HT junto con cuidados intensivos ofrecen la mejor posibilidad de un resultado más favorable para los bebés con alto riesgo de neurodiscapacidad de por vida. La provisión universal de enfriamiento activo y aEEG antes del traslado ayudará a facilitar ésto.

Referencias

1. Thoresen M, Penrice J, Lorek A, et al. Mild hypothermia after severe transient hypoxia-ischemia ameliorates delayed cerebral energy failure in the newborn piglet. Pediatr Res 1995;37:667–70.

2. Karlsson M, Tooley JR, Satas S, et al. Delayed hypothermia as selective head cooling or whole body cooling does not protect brain or body in newborn pig subjected to hypoxia-ischemia. Pediatr Res 2008;64:74–80.

3. Thoresen M, Tooley J, Liu X, et al. Time is brain: starting therapeutic hypothermia within three hours after birth improves motor outcome in asphyxiated newborns. Neonatology 2013;104:228–33.

4. Chaudhary R, Farrer K, Broster S, et al. Active versus passive cooling during neonatal transport. Pediatrics 2013;132:841–6.

5. BAPM. Therapeutic hypothermia for neonatal encephalopathy. A framework for practice, 2020. Available: https://www. bapm. org/ resources/ 237-
   therapeutic- hypothermia- for- neonatal- encephalopathy [Accessed Aug 2021].

6. Shipley L, Mistry A, Sharkey D. Outcomes of neonatal hypoxic-ischaemicencephalopathy in centres with and without active therapeutic hypothermia: a nationwide propensityscore-matched analysis. Arch Dis ChildFetal Neonatal Ed 2022;107:F6–12.

7. Kwon JM, Guillet R, Shankaran S, et al. Clinical seizures in neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy  have no independent impact on neurodevelopmental outcome: secondary analyses of data from the neonatal research network hypothermia trial. J Child Neurol 2011;26:322–8.

8. Murray DM, Boylan GB, Ali I, et al. Defining the gap between electrographic seizure burden, clinical expression and staff recognition of neonatal seizures. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2008;93:F187–91.

9. Kariholu U, Montaldo P, Markati T, et al. Therapeutic hypothermia for mild neonatal encephalopathy: a systematic review and meta-analysis.
   Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2020;105:225–8.

10. Wietstock SO, Bonifacio SL, McCulloch CE, et al. Neonatal neurocritical care service is associated with decreased administration of seizure medication. J Child Neurol 2015;30:1135–41.

11. Deshpande P, Jain A, McNamara PJ. Effect of phenobarbitone on Amplitude-Integrated electroencephalography in neonates with hypoxic-ischemic encephalopathy during hypothermia. Neonatology 2020;117:721–8.