Encefalopatía Hipóxico - Isquémica

Septiembre  2021

 

 

The Term Newborn Evaluation for Hypoxic-Ischemic Encephalopathy


Sonia Lomeli Bonifacio             Clinics in perinatology Septiembre 2021

 

Puntos claves

 

Introducción

 

Incidencia de Encefalopatía neonatal y Encefalopatía hipóxico-isquémica

 

La encefalopatía neonatal (NE) es un síndrome clínico de función cerebral neonatal alterada que ocurre en los primeros días después del nacimiento en bebés nacidos después de las 35 semanas de gestación. 1 La causa más común es la encefalopatía hipóxico-isquémica (EHI) después de la asfixia perinatal. La EHI tiene una incidencia de 1.5 por 1000 nacidos vivos en países desarrollados y hasta 26 por 1000 nacidos vivos en países de bajos recursos.1,2 En todo el mundo, se estima que la asfixia perinatal aguda representa el 23% de las muertes infantiles.2


Reconocimiento de la Encefalopatía


La NE es un síndrome clínicamente definido con etiologías multivariadas que se caracteriza por niveles anormales de conciencia o convulsiones en un neonato nacido a las 35 semanas de gestación o más y, a menudo, se acompaña de dificultad para respirar y depresión del tono y los reflejos3.  Aunque algunos estiman que la HIE representa hasta el 80% de los casos de EN, también se han implicado infecciones perinatales, anomalías genéticas y epigenéticas, anomalías placentarias, trastornos metabólicos, coagulopatías, factores de riesgo maternos y stroke vascular neonatal. La evaluación de los factores de riesgo prenatal y las pruebas posnatales pueden ser útiles para determinar la causalidad; sin embargo, la causa permanece indeterminada en más de la mitad de los casos4.
La NE debida a una presunta hipoxia-isquemia perinatal se puede diferenciar de otras etiologías por la historia de un evento centinela y la consideración de los hallazgos de la frecuencia cardíaca fetal durante el trabajo de parto y el parto, marcadores sustitutos de hipoxia tales como el pH, evidencia de afectación multiorgánica y patrones de lesión cerebral en la neuroimagen3. Hallazgos clínicos adicionales, tales como la evolución de los hallazgos de la electroencefalografía y el examen neurológico, pueden ayudar a diferenciar la encefalopatía debido a otras etiologías potenciales.


Outcomes históricos


Históricamente, la terapia para bebés con EHI se limitaba a la atención de apoyo. La tasa de mortalidad de los bebés con encefalopatía moderada era 10% y el 30% de los bebés sobrevivientes pasaron a tener discapacidades. Los outcomes en los neonatos con encefalopatía grave fueron peores. Aproximadamente 85% de los bebés con EHI grave morían y al menos el 75% de los sobrevivientes tenían deterioro mental y físico significativo. Estos comrpomisos incluyeron parálisis cerebral, ceguera, retraso cognitivo, trastorno convulsivo, pérdida auditiva grave, deterioro de la memoria, aumento de la hiperactividad y retraso en la preparación para la escuela.5–8


Fisiopatología de la Encefalopatía Hipóxico - Isquémica


La lesión cerebral que ocurre después de la hipoxia-isquemia es comúnmente el resultado de una falla energética primaria y secundaria. El insulto inicial desencadena una cascada de eventos, similar al concepto de dominós que caen. Durante la fase inicial, la disminución del flujo sanguíneo cerebral causa una disminución de los sustratos energéticos de oxígeno y glucosa, disminución de la producción de ATP y aumento en los niveles de lactato. La falta de sustratos energéticos da como resultado falla de las bombas de Na+ / K+ y la activación de una cascada excitotóxica-oxidativa. La continuación de esta cascada causa una membrana celular alterada, integridad celular deteriorada y apoptosis y necrosis celular. Una vez que se restablece el flujo sanguíneo, hay un breve período de metabolismo cerebral normal, seguido del desarrollo de una insuficiencia energética secundaria. La continuación de la cascada excitotóxica-oxidativa conduce a un fallo energético secundario en la mitocondria. La falta de reservas de energía y la inflamación, factores de crecimiento  y síntesis de proteínas alterados finalmente conducen a la apoptosis y necrosis de las células cerebrales durante los siguientes días a semana. La ventana terapéutica que ocurre entre la falla energética primaria y secundaria es de aproximadamente 6 horas. Esto se determinó inicialmente en estudios con animales y luego se apoyó en ensayos controlados aleatorios en neonatos 5,8,9.

 

Estudios controlados randomizados de Encefalpatía Hipóxico - Isquémica


Multiple randomized trials have shown that when initiated within 6 hours of birth, either selective head cooling or whole-body cooling is associated with a reduction in mortality and long-term neurodevelopmental disability (NDD) for infants with moderate to severe HIE.10–17 A systematic review and meta-analysis of 11 randomized trials including more than 1505 newborns with follow-up to at least 18 months showed that therapeutic hypothermia (TH) is associated with a significant risk reduction for death or moderate to severe neurodevelopmental disability (NDD) at 18 to 24 months (Relative Risk [RR] 5 0.75; 95% confidence interval [CI] 5 0.68–0.83), with the number needed to treat (NNT) of 7 (95% CI 5 5–10).15

Múltiples ensayos aleatorizados han demostrado que cuando se inicia dentro de las 6 horas posteriores al nacimiento, el enfriamiento selectivo de la cabeza o el enfriamiento de todo el cuerpo se asocia con una reducción de la mortalidad y la discapacidad del neurodesarrollo a largo plazo (NDD) para los bebés con EHI de moderada a grave10-17. Una revisión sistemática y un metanálisis de 11 ensayos aleatorizados que incluyeron más de 1505 recién nacidos con un seguimiento de al menos 18 meses mostró que la hipotermia terapéutica (HT) se asocia con una reducción significativa del riesgo de muerte o discapacidad del desarrollo neurológico (NDD) de moderada a grave. a los 18 a 24 meses (riesgo relativo [RR] 5 0,75; intervalo de confianza [IC] del 95% 5 0,68-0,83), con el número necesario a tratar (NNT) de 7 (IC del 95% 5 5-10) .15
Furthermore, survival without NDD was also increased (RR 5 1.63; 95% CI 5 1.36–1.95). When outcomes were analyzed based on the degree of encephalopathy at the time of randomization, pooled data from 5 trials showed infants with moderate encephalopathy who were treated with TH had a risk reduction of 0.68 (95% CI 5 0.56–0.84) and an NNT of 6 (95% CI 5 4–13) and those with severe encephalopathy had an RR of 0.82 (95% CI 5 0.72– 0.93) and an NNT of 7 (95% CI 5 4–17). TH was shown to have a statistically and clinically significant effect on individual outcomes including cerebral palsy, neuromotor delay, and developmental delay.15 The neuroprotective effect of TH carries through to early childhood.

Además, la supervivencia sin NDD también aumentó (RR 5 1,63; IC del 95% 5 1,36-1,95). Cuando los resultados se analizaron según el grado de encefalopatía en el momento de la aleatorización, los datos agrupados de 5 ensayos mostraron que los lactantes con encefalopatía moderada que fueron tratados con TH tenían una reducción del riesgo de 0,68 (IC del 95%: 0,56 a 0,84) y un NNT de 6 (IC del 95% 5 4–13) y aquellos con encefalopatía grave tenían un RR de 0,82 (IC del 95% 5 0,72– 0,93) y un NNT de 7 (IC del 95% 5 4–17). Se demostró que la TH tiene un efecto estadísticamente y clínicamente significativo en los resultados individuales, incluida la parálisis cerebral, el retraso neuromotor y el retraso en el desarrollo.15 El efecto neuroprotector de la TH se extiende hasta la primera infancia.

 

Importancia del reconocimiento de todos los neonatos potencialmente elegibles


Following these studies, TH has been recommended since 2010 as the standard of care for newborns with moderate to severe encephalopathy meeting inclusion criteria outlined in the studies. Recognition and early initiation of TH for all eligible infants is important because for every 7 infants treated, one infant will avoid death or moderate to severe disability compared with those who do not receive TH. There is ongoing debate about the impact of earlier initiation (<3 hours after birth) and later initiation (>3 hours) on the degree of neuroprotection. Every effort should be made to identify and initiate treatment within 6 hours after birth.

Después de estos estudios, la TH se ha recomendado desde 2010 como el estándar de atención para los recién nacidos con encefalopatía moderada a grave que cumple con los criterios de inclusión descritos en los estudios. El reconocimiento y el inicio temprano de TH para todos los bebés elegibles es importante porque por cada 7 bebés tratados, un bebé evitará la muerte o una discapacidad de moderada a grave en comparación con los que no reciben TH. Existe un debate en curso sobre el impacto del inicio más temprano (<3 horas después del nacimiento) y el inicio posterior (> 3 horas) en el grado de neuroprotección. Se debe hacer todo lo posible para identificar e iniciar el tratamiento dentro de las 6 horas posteriores al nacimiento.


Herramientas para reconocer la Encefalopatía


Any infant with perinatal depression or history of an acute perinatal event should receive prompt evaluation for HIE. This evaluation should include a detailed history, cord or infant blood gas sampling within 1 hour of birth, and physical examination, with particular attention to elements of the modified Sarnat examination. History should be examined for clues of an acute perinatal event capable of causing hypoxia-ischemia. Key features of the physical examination include alteration in the degree or quality of consciousness, activity, tone, posture, reflexes, and cardiorespiratory compromise.

Cualquier bebé con depresión perinatal o antecedentes de un evento perinatal agudo debe recibir una evaluación inmediata para HIE. Esta evaluación debe incluir una historia detallada, una muestra de gases en sangre del cordón o del lactante dentro de la primera hora después del nacimiento y un examen físico, con especial atención a los elementos del examen Sarnat modificado. Debe examinarse la anamnesis en busca de indicios de un episodio perinatal agudo capaz de causar hipoxia-isquemia. Las características clave del examen físico incluyen alteración en el grado o calidad de conciencia, actividad, tono, postura, reflejos y compromiso cardiorrespiratorio.
Evaluation begins in the delivery room with assignment of Apgar scores. Apgar scores are commonly used as basic screening criteria for prequalification for TH therapy.18 The second common prequalification evaluation for TH includes laboratory tests to assess for metabolic acidosis. Severe metabolic acidosis at birth as seen on cord blood gas or early infant blood gas is thought to reflect the degree of fetal hypoxiaischemia and is correlated with severity of brain injury.18 Other laboratory evidence of end-organ damage secondary to perinatal asphyxia can include elevation of liver transaminase levels, coagulopathy, and elevated levels of cardiac troponin I.19,20
La evaluación comienza en la sala de partos con la asignación de puntajes de Apgar. Los puntajes de Apgar se utilizan comúnmente como criterios de detección básicos para la precalificación para la terapia de TH.18 La segunda evaluación de precalificación común para la TH incluye pruebas de laboratorio para evaluar la acidosis metabólica. Se cree que la acidosis metabólica grave al nacer como se observa en la gasometría del cordón umbilical o en la gasometría temprana del lactante refleja el grado de hipoxiaisquemia fetal y se correlaciona con la gravedad de la lesión cerebral18. de los niveles de transaminasas hepáticas, coagulopatía y niveles elevados de troponina I.19,20
Examination tools commonly used as the entry criterion for TH include both the modified Sarnat examination and Thompson score. Benefits of these examination tools include allowing for standardization and requiring little additional training or equipment, allowing for use in both high- and low-resource settings. Although not originally intended for this use, the modified Sarnat examination has been used in NICHD studies, Cool Cap, TOBY, ICE, and other neuroprotective trials including NEATO and HEAL.10,11,13,14,21,22 The Sarnat scale distinguishes 3 stages of encephalopathy: mild encephalopathy (stage 1) associated with sympathetic overdrive and hyperalterness, moderate encephalopathy (stage 2) marked by lethargy and hypotonia, and severe encephalopathy (stage 3), in which infants are obtunded and flaccid. It is important to note that an infant can have overlapping examination findings, with some categories scoring mild and others scoring as moderate or severe. In order to qualify for TH, an infant must have at least 3 of 6 categories identified as moderate or severe.
Las herramientas de examen que se utilizan comúnmente como criterio de entrada para TH incluyen tanto el examen Sarnat modificado como la puntuación de Thompson. Los beneficios de estas herramientas de examen incluyen permitir la estandarización y requerir poca capacitación o equipo adicional, lo que permite su uso en entornos de recursos altos y bajos. Aunque originalmente no se diseñó para este uso, el examen Sarnat modificado se ha utilizado en estudios del NICHD, Cool Cap, TOBY, ICE y otros ensayos neuroprotectores que incluyen NEATO y HEAL.10,11,13,14,21,22 La escala de Sarnat distingue 3 etapas de la encefalopatía: encefalopatía leve (etapa 1) asociada con sobrecarga simpática e hiperalterismo, encefalopatía moderada (etapa 2) marcada por letargo e hipotonía, y encefalopatía severa (etapa 3), en la que los bebés están embotados y flácidos. Es importante tener en cuenta que un bebé puede tener resultados de examen superpuestos, con algunas categorías calificando como leves y otras como moderadas o severas. Para calificar para TH, un bebé debe tener al menos 3 de 6 categorías identificadas como moderadas o graves.

Optimal timing of the examination is at about an hour of age, after initial resuscitation is completed. Providers should be aware that examination findings can change over time, even in the first 6 hours after birth, with some infants improving, whereas others may deteriorate. The current recommendation is that if infants have moderate to severe encephalopathy as per the Sarnat examination at about an hour of age and they meet the historical and biochemical criteria, they should receive TH. The Thompson score has also been used to determine eligibility for TH.23 It assigns a numerical value between 0 and 22 based on severity of neurologic condition in 9 different areas. It has been shown to have a high predictive value for adverse outcomes and high inter-rater reliability and offers a more precise numerical assessment of HIE than the mild, moderate, or severe categories assigned by the modified Sarnat examination.24,25

El momento óptimo para el examen es alrededor de una hora de edad, después de que se completa la reanimación inicial. Los proveedores deben ser conscientes de que los resultados de los exámenes pueden cambiar con el tiempo, incluso en las primeras 6 horas después del nacimiento, y algunos bebés mejoran, mientras que otros pueden empeorar. La recomendación actual es que si los bebés tienen encefalopatía moderada a severa según el examen de Sarnat alrededor de una hora de edad y cumplen con los criterios históricos y bioquímicos, deben recibir TH. La puntuación de Thompson también se ha utilizado para determinar la elegibilidad para TH.23 Asigna un valor numérico entre 0 y 22 según la gravedad de la afección neurológica en 9 áreas diferentes. Se ha demostrado que tiene un alto valor predictivo de resultados adversos y una alta confiabilidad entre evaluadores y ofrece una evaluación numérica más precisa de EHI que las categorías leve, moderada o grave asignadas por el examen Sarnat modificado24,25.
High-resource centers may benefit from the use of additional screening tools such as amplitude-integrated electroencephalogram (aEEG). Two clinical trials used aEEG screening as an entry criterion for TH.10,13 Early aEEG has been shown to predict outcomes in normothermic infants, and evolution of the aEEG/EEG background during hypothermia has good prognostic accuracy for the outcome of death or NDD.26,27 Early and continuous aEEG/EEG use is considered the standard of care in the era of TH.

Los centros de altos recursos pueden beneficiarse del uso de herramientas de detección adicionales, como el electroencefalograma integrado en amplitud (aEEG). Dos ensayos clínicos utilizaron el cribado de aEEG como criterio de entrada para la TH.10,13 Se ha demostrado que el aEEG temprano predice los resultados en lactantes normotérmicos, y la evolución del fondo de aEEG / EEG durante la hipotermia tiene una buena precisión pronóstica para el resultado de muerte o NDD. 26,27 El uso temprano y continuo de aEEG / EEG se considera el estándar de atención en la era de la HT.


Importance of a Standardized Approach and Tools to Help Determine Eligibility


TH remains the best evidence-based therapy for HIE. To achieve the greatest therapeutic benefit, infants with suspected HIE must be identified quickly and TH must be initiated within 6 hours of suspected hypoxic insult. Time is brain, with earlier initiation of TH associated with better motor outcomes.28 The exact timing of the hypoxicischemic event may be difficult to ascertain. Depending on when the event occurred, infants at the time of screening may be experiencing worsening primary cerebral energy failure from hypoxia-ischemia, primary energy failure may be improving, or damage from secondary energy failure may be occurring. This is reflected in fluctuations seen in early physical examination and aEEG/EEG results. As some hypoxicischemic events may occur prior to delivery, rapid identification of infants with HIE followed by initiation of TH is necessary to try to ensure the therapeutic window is not missed.

TH sigue siendo la mejor terapia basada en evidencia para HIE. Para lograr el mayor beneficio terapéutico, los bebés con sospecha de EHI deben identificarse rápidamente y la TH debe iniciarse dentro de las 6 horas posteriores a la sospecha de agresión hipóxica. El tiempo es el cerebro, con un inicio más temprano de la HT asociado con mejores resultados motores.28 El momento exacto del evento hipoxicisquémico puede ser difícil de determinar. Dependiendo de cuándo ocurrió el evento, los bebés en el momento del cribado pueden estar experimentando un empeoramiento de la insuficiencia de energía cerebral primaria por hipoxia-isquemia, la insuficiencia de energía primaria puede estar mejorando o pueden estar ocurriendo daños por insuficiencia de energía secundaria. Esto se refleja en las fluctuaciones observadas en el examen físico temprano y en los resultados de aEEG / EEG. Dado que pueden ocurrir algunos eventos hipoxicisquémicos antes del parto, es necesaria la identificación rápida de los bebés con EHI seguida del inicio de la TH para tratar de garantizar que no se pierda la ventana terapéutica.
Multiple barriers exist in both identifying newborns eligible for treatment and in reaching optimal neuroprotective core temperature prior to 6 hours of life. Infants born at centers not offering TH must be identified early in order to make referral and initiate treatment within the therapeutic window. Outborn infants referred for TH have been shown to have a greater delay in initiation of TH and more severe HIE than infants receiving TH who were born at TH centers.29 The number of infants with HIE varies largely between centers, with small delivery services seeing only 1 to 2 cases per year. Neurologic examination findings can fluctuate, and providers may have variable skill levels in recognition of encephalopathy.
Existen múltiples barreras tanto para identificar a los recién nacidos elegibles para el tratamiento como para alcanzar la temperatura central neuroprotectora óptima antes de las 6 horas de vida. Los bebés que nacen en centros que no ofrecen HT deben ser identificados temprano para poder hacer una derivación e iniciar el tratamiento dentro de la ventana terapéutica. Se ha demostrado que los lactantes externados remitidos para HT tienen un mayor retraso en el inicio de la HT y una EHI más grave que los niños que recibieron HT que nacieron en centros de TH.29 El número de bebés con EHI varía en gran medida entre los centros, y los servicios de partos pequeños solo ven 1 a 2 casos por año. Los hallazgos del examen neurológico pueden fluctuar y los proveedores pueden tener niveles variables de habilidad para reconocer la encefalopatía.

 

Fig. 1. HIE screening tool to identify potential candidates for TH.


To overcome these barriers, a standardized approach must be taken to patient screening and tools must be put in place to determine eligibility (Fig. 1). Each institution that has a delivery service should be aware of TH criteria and have an established relationship with a TH center. TH inclusion criteria should be posted in delivery and operating rooms. To aid in standardization and determination of eligibility, the American Academy of Pediatrics, International Liaison Committee on Resuscitation, and American Heart Association have released recommendations. Current guidelines suggest that TH be offered to infants born beyond 36 weeks of gestation with evolving moderate to severe HIE as per clearly defined protocols similar to those published in clinical trials30,31 (Table 1 with inclusion criteria).

Para superar estas barreras, se debe adoptar un enfoque estandarizado para la detección de pacientes y se deben implementar herramientas para determinar la elegibilidad (Fig. 1). Cada institución que tenga un servicio de entrega debe conocer los criterios de TH y tener una relación establecida con un centro de TH. Los criterios de inclusión de TH deben publicarse en los quirófanos y partos. Para ayudar en la estandarización y determinación de elegibilidad, la Academia Estadounidense de Pediatría, el Comité de Enlace Internacional sobre Reanimación y la Asociación Estadounidense del Corazón han publicado recomendaciones. Las guías actuales sugieren ofrecer HT a los lactantes nacidos después de las 36 semanas de gestación con EHI de moderada a grave en evolución según protocolos claramente definidos similares a los publicados en los ensayos clínicos30,31 (Tabla 1 con criterios de inclusión).
Established protocols should include universal cord gas screening with automatic real-time notifications of cord blood gas results and mandatory reporting of pH less than 7.15 and base deficit (BD) higher than 10. All delivery room, well baby and neonatal intensive care unit (NICU) providers including nurses, physicians, and nurse practitioners, should undergo yearly training in identification of candidates for TH. Education should include initial management of infants with concern for HIE and resources for TH screening. Such resources available for TH screening include the CPQCC tool kit and mobile device apps including NeoCool. All infants who meet historical and laboratory criteria for HIE should have a standardized examination performed at 1 hour of age. If initial examination does not meet the criteria, serial neurologic examinations should be continued hourly until 6 hours of age. Smaller centers may benefit from tele examinations and should review the examination with neonatologists at their referral center. TH should be initiated after initial qualifying examination, and once an infant qualifies, they do not get additional time to unqualify for treatment even if examination improves.
Los protocolos establecidos deben incluir la detección universal de gases del cordón umbilical con notificaciones automáticas en tiempo real de los resultados de los gases en sangre del cordón umbilical y el informe obligatorio de pH inferior a 7,15 y déficit de base (BD) superior a 10. Toda la sala de partos, el bebé sano y la unidad de cuidados intensivos neonatales (UCIN) ) proveedores, incluidos enfermeros, médicos y enfermeros practicantes, deben recibir capacitación anual en la identificación de candidatos para TH. La educación debe incluir el manejo inicial de los bebés con preocupación por HIE y recursos para la detección de TH. Dichos recursos disponibles para la detección de TH incluyen el kit de herramientas CPQCC y aplicaciones para dispositivos móviles, incluido NeoCool. A todos los bebés que cumplan con los criterios históricos y de laboratorio para HIE se les debe realizar un examen estandarizado a la 1 hora de edad. Si el examen inicial no cumple con los criterios, los exámenes neurológicos seriados deben continuarse cada hora hasta las 6 horas de edad. Los centros más pequeños pueden beneficiarse de los exámenes a distancia y deben revisar el examen con los neonatólogos en su centro de referencia. La TH debe iniciarse después del examen de calificación inicial, y una vez que el bebé califica, no tiene tiempo adicional para no calificar para el tratamiento, incluso si el examen mejora.
When possible, infants with HIE should be transferred to the TH center with dedicated neonatal neurocritical care center. Infants with moderate to severe HIE receiving care in dedicated neonatal neurocritical care centers have been shown to have improved seizure detection, decreased antiseizure medication at discharge, and a reduction in abnormalities on brain MRI as compared with infants treated with TH in a standard NICU environment.32,33

Cuando sea posible, los bebés con EHI deben ser trasladados al centro de TH con un centro de atención neurocrítica neonatal dedicado. Se ha demostrado que los bebés con EHI de moderada a grave que reciben atención en centros especializados de atención neurocrítica neonatal tienen una mejor detección de convulsiones, una disminución de la medicación anticonvulsiva al alta y una reducción de las anomalías en la resonancia magnética cerebral en comparación con los bebés tratados con HT en un entorno estándar de la UCIN. 32,33

 

Table 1.- Therapeutic hypothermia inclusion criteria and modified Sarnat examination


Early Supportive Care of an Infant with Hypoxic-Ischemic EncephalopathyAtención de apoyo temprana de un lactante con encefalopatía hipóxico-isquémica


Once infants with suspected HIE are identified, multiple supportive measures may be required to maintain homeostasis. Any hospital with a delivery center should be prepared to continue ongoing supportive care and provide timely, safe initiation of passive cooling.
Una vez que se identifica a los bebés con sospecha de EHI, se pueden requerir múltiples medidas de apoyo para mantener la homeostasis. Cualquier hospital con un centro de partos debe estar preparado para continuar con la atención de apoyo continua y brindar un inicio oportuno y seguro de enfriamiento pasivo.


Temperatura


Temperature must be monitored closely from the start in the delivery room. The radiant warmer should not be turned off until after resuscitation and determination  of eligibility for treatment. Asphyxiated newborns have decreased metabolism and poor endogenous heat generation. This may be associated with a rapid decline in temperature after birth.34 If core temperature drops lower than 33 C, it may be accompanied by dangerous bradycardia. Hyperthermia should also be avoided because in both the NICHD NRN and CoolCap trials, elevated temperatures in the control group were associated with higher risk of death or disability.35,36 The goal should be to maintain normothermia until determination of eligibility for treatment. If passive cooling is initiated, core temperature must be monitored closely.

La temperatura debe controlarse de cerca desde el principio en la sala de partos. El calentador radiante no debe apagarse hasta después de la reanimación y la determinación de la elegibilidad para el tratamiento. Los recién nacidos asfixiados tienen un metabolismo reducido y una generación de calor endógena deficiente. Esto puede estar asociado con una rápida disminución de la temperatura después del nacimiento.34 Si la temperatura central desciende por debajo de los 33 ° C, puede estar acompañada de una bradicardia peligrosa. La hipertermia también debe evitarse porque en los ensayos NICHD NRN y CoolCap, las temperaturas elevadas en el grupo de control se asociaron con un mayor riesgo de muerte o discapacidad.35,36 El objetivo debe ser mantener la normotermia hasta que se determine la elegibilidad para el tratamiento. Si se inicia el enfriamiento pasivo, la temperatura central debe monitorearse de cerca.


Fluid, Electrolytes, Nutrition


Infants with HIE are at risk of labile glucose levels. Hyperglycemia and high glucose variability have been associated with poor neurodevelopmental outcomes.37 Hypoxic- ischemic–induced changes can lead to poor glucose delivery, increased glucose utilization by the brain, and relative insulin resistance.37,38 Hypoglycemia is also common in infants with perinatal asphyxia and may contribute to brain injury.39 Therefore, glucose levels should be monitored closely and supplemental IV dextrose should be given as needed to maintain normoglycemia. Fluid and electrolyte balance must be closely monitored in infants with HIE. Acute kidney injury and associated renal dysfunction are commonly seen. Hyponatremia, hypokalemia, and hypocalcemia are common, with an estimated 50% of infants with HIE having electrolyte abnormalities.40 The initial metabolic acidosis seen in all infants with HIE is best slowly corrected with supportive measures. Sodium bicarbonate administration should be avoided because rapid changes in carbon dioxide may lead to alteration in cerebral perfusion.41

Los bebés con EHI corren el riesgo de tener niveles de glucosa lábiles. La hiperglucemia y la alta variabilidad de la glucosa se han asociado con resultados deficientes en el desarrollo neurológico.37 Los cambios inducidos por hipoxicidad isquémica pueden conducir a un suministro deficiente de glucosa, una mayor utilización de glucosa por el cerebro y una resistencia relativa a la insulina37,38. asfixia y puede contribuir a la lesión cerebral39. Por lo tanto, los niveles de glucosa deben controlarse de cerca y debe administrarse dextrosa intravenosa suplementaria según sea necesario para mantener la normoglucemia. El equilibrio de líquidos y electrolitos debe controlarse de cerca en los bebés con EHI. La lesión renal aguda y la disfunción renal asociada se observan con frecuencia. Son frecuentes la hiponatremia, la hipopotasemia y la hipocalcemia, y se estima que el 50% de los lactantes con EHI presentan anomalías electrolíticas.40 La acidosis metabólica inicial que se observa en todos los lactantes con EHI se corrige mejor lentamente con medidas de apoyo. Debe evitarse la administración de bicarbonato de sodio porque los cambios rápidos en el dióxido de carbono pueden alterar la perfusión cerebral41.


Hemodinamia

 

HIE is commonly associated with varying degrees of cardiac dysfunction, decreased cardiac output, pulmonary hypertension, and intravascular fluid shifts. Hypotension requiring inotrope support or evidence of transient myocardial ischemia is seen in approximately 60% of infants with HIE.42 Inotropic and chronotropic support as well as fluid management should be individualized based on targeted neonatal echocardiography. 43 Blood pressure should be kept in the normal range to preserve cerebral perfusion pressure.

La EHI se asocia comúnmente con diversos grados de disfunción cardíaca, disminución del gasto cardíaco, hipertensión pulmonar y cambios de líquido intravascular. La hipotensión que requiere apoyo inotrópico o evidencia de isquemia miocárdica transitoria se observa en aproximadamente el 60% de los lactantes con EHI.42 El apoyo inotrópico y cronotrópico, así como el manejo de líquidos, deben individualizarse según la ecocardiografía neonatal dirigida. 43 La presión arterial debe mantenerse en el rango normal para preservar la presión de perfusión cerebral.


Coagulopathy


Both HIE and TH are associated with thrombocytopenia, platelet dysfunction, and disseminated intravascular coagulation. In the major TH trials, coagulopathy was reported in 12% to 43% of infants, with the incidence of bleeding ranging from 3% to 12%.10,11,13 In one observational study of infants with HIE, the most common sites of bleeding were pulmonary, upper gastrointestinal, and umbilical, with 57% of infants requiring blood product transfusion within the first 12 hours.44 Although there is limited consensus regarding levels at which to transfuse blood products, there is agreement that infants with suspected HIE should receive early evaluation for coagulopathy and close monitoring for clinically significant bleeding.

Tanto la HIE como la TH se asocian con trombocitopenia, disfunción plaquetaria y coagulación intravascular diseminada. En los principales ensayos de TH, se notificó coagulopatía en el 12% al 43% de los lactantes, con una incidencia de hemorragia que oscilaba entre el 3% y el 12% .10,11,13 En un estudio observacional de lactantes con EHI, los sitios más comunes de Las hemorragias fueron pulmonares, gastrointestinales superiores y umbilicales, y el 57% de los lactantes requirieron transfusión de hemoderivados en las primeras 12 horas.44 Aunque existe un consenso limitado con respecto a los niveles a los que transfundir hemoderivados, existe acuerdo en que los lactantes con sospecha de EHI deben recibir evaluación temprana de coagulopatía y seguimiento estrecho de hemorragia clínicamente significativa.

 

Infection


Owing to association of both chorioamnionitis and sepsis with hypoxia-ischemia and encephalopathy, initial blood culture and sepsis evaluation should be carried out for infants with suspected HIE and they should be treated with empiric antibiotics until sepsis can be ruled out.45

Debido a la asociación de corioamnionitis y sepsis con hipoxia-isquemia y encefalopatía, se debe realizar una evaluación inicial de hemocultivo y sepsis en los lactantes con sospecha de EHI y deben ser tratados con antibióticos empíricos hasta que se pueda descartar sepsis45.


Respiratory


Both oxygenation and ventilation should be monitored closely, with special care taken to avoid hypocapnia and hyperoxia. Immediately after a perinatal asphyxial event, hypercapnea is common; however, it is frequently followed by hypocapnia in infants with HIE. This hypocapnia may be due to impaired energy metabolism leading to decreased carbon dioxide production or metabolic acidosis resulting in compensatory hyperventilation.46 Hypocapnia may lead to cerebral vasoconstriction, decreased cerebral blood flow, and decreased cerebral oxygen supply due to the leftward shift of the oxyhemoglobin curve. For infants with HIE, early hypocapnia has been associated with increased injury on brain MRI and increased likelihood of adverse neurologic outcomes. 46,47 Therefore, especially in ventilated infants, PCO2 levels should be monitored closely and efforts should be made to optimize frequency and tidal volumes to maintain PCO2 levels of 40 to 50 mm Hg.48

Tanto la oxigenación como la ventilación deben controlarse de cerca, con especial cuidado para evitar la hipocapnia y la hiperoxia. Inmediatamente después de un episodio de asfixia perinatal, la hipercapnea es común; sin embargo, es seguido frecuentemente por hipocapnia en bebés con EHI. Esta hipocapnia puede deberse a un metabolismo energético alterado que conduce a una disminución de la producción de dióxido de carbono o acidosis metabólica que da lugar a una hiperventilación compensadora.46 La hipocapnia puede provocar vasoconstricción cerebral, disminución del flujo sanguíneo cerebral y disminución del suministro de oxígeno cerebral debido al desplazamiento hacia la izquierda de la curva de oxihemoglobina. . Para los bebés con EHI, la hipocapnia temprana se ha asociado con un aumento de la lesión en la resonancia magnética cerebral y una mayor probabilidad de resultados neurológicos adversos. 46,47 Por lo tanto, especialmente en los lactantes ventilados, los niveles de PCO2 deben controlarse de cerca y deben realizarse esfuerzos para optimizar la frecuencia y los volúmenes corrientes para mantener los niveles de PCO2 de 40 a 50 mm Hg48.
Continuous pulse oximetry and arterial blood gas sampling are recommended to help avoid excessive use of oxygen. Early hyperoxia can lead to increased inflammation, free radical production, and impaired functional recovery after hypoxic brain injury. For infants with HIE, hyperoxia is associated with an increased risk of death or disability. For these infants, the risk of adverse outcome was greatest in infants with a combination of hyperoxia and hypocapnia.49–53 Therefore, FiO2 should be adjusted to the minimum level required to maintain SpO2 higher than 92%and the PO2 level of 50 to 100 mm Hg.48,50
Se recomiendan la oximetría de pulso continua y el muestreo de gases en sangre arterial para ayudar a evitar el uso excesivo de oxígeno. La hiperoxia temprana puede provocar un aumento de la inflamación, la producción de radicales libres y una recuperación funcional deteriorada después de una lesión cerebral hipóxica. Para los bebés con EHI, la hiperoxia se asocia con un mayor riesgo de muerte o discapacidad. Para estos bebés, el riesgo de resultados adversos fue mayor en los bebés con una combinación de hiperoxia e hipocapnia49-53. Por lo tanto, la FiO2 debe ajustarse al nivel mínimo requerido para mantener la SpO2 por encima del 92% y el nivel de PO2 de 50 a 100. mm Hg 48,50


Evaluation and Management of Seizures


Infants with HIE are at increased risk of clinical and electrographic seizures. Previous studies examining incidence of seizures in infants with moderate to severe HIE showed an incidence of 22% to 64%.11,13,53,54 It is rare to have electrographic seizures in the first 1-2 hours after birth if the encephalopathy is due to an intrapartum hypoxic-ischemic insult. An observational study examining 26 infants with HIE treated with TH found the age of first seizure occurrence ranged from 6 to 95 hours, with a mean time of first seizure to be 35 hours.54 Furthermore, many encephalopathic neonates display abnormal paroxysmal movements that appear to be suspicious for seizures but may not have EEG correlate. It has been well documented that health-care providers regardless of their level of training are uniformly poor at identifying true seizures by clinical observation alone.55

Los bebés con EHI tienen un mayor riesgo de sufrir convulsiones clínicas y electrográficas. Estudios previos que examinaron la incidencia de convulsiones en bebés con EHI de moderada a grave mostraron una incidencia de 22% a 64% .11,13,53,54 Es raro tener convulsiones electrográficas en las primeras 1-2 horas después del nacimiento si la encefalopatía es debido a una agresión hipóxico-isquémica intraparto. Un estudio observacional que examinó a 26 lactantes con EHI tratados con TH encontró que la edad de aparición de la primera convulsión osciló entre 6 y 95 horas, con un tiempo medio de la primera convulsión de 35 horas.54 Además, muchos neonatos encefalopáticos muestran movimientos paroxísticos anormales que parecen sospechar de convulsiones, pero es posible que no tenga una correlación de EEG. Está bien documentado que los proveedores de atención médica, independientemente de su nivel de capacitación, son uniformemente deficientes en la identificación de convulsiones verdaderas solo mediante observación clínica.55
Previous studies have suggested that only about one-third seizures in neonates are clinically visible and up to 80% of neonatal seizures may go undetected if relying on clinical signs alone.53,56 It is  therefore recommended that continuous EEG monitoring be initiated as soon as possible in infants with suspected HIE and that the decision to treat abnormal movements be based on correlation with EEG or aEEG monitoring. Prophylactic phenobarbital should not be administered. Antiepileptic medications can be considered when an infant displays recurrent paroxysmal movements consistent with seizures (eg, clonic movements that are not suppressible) when a patient is remote from transfer to a center with EEG monitoring. Although further studies are needed to determine the optimal pharmacologic agent for treatment of electrographic seizures in infants with HIE, phenobarbital is generally considered to be first-line therapy.57

Estudios previos han sugerido que solo alrededor de un tercio de las convulsiones en los recién nacidos son clínicamente visibles y hasta el 80% de las convulsiones neonatales pueden pasar desapercibidas si se basan únicamente en los signos clínicos53,56. posible en lactantes con sospecha de EHI y que la decisión de tratar los movimientos anormales se base en la correlación con la monitorización de EEG o aEEG. No se debe administrar fenobarbital profiláctico. Se pueden considerar los medicamentos antiepilépticos cuando un bebé muestra movimientos paroxísticos recurrentes consistentes con convulsiones (p. Ej., Movimientos clónicos que no se pueden suprimir) cuando un paciente está lejos del traslado a un centro con monitorización EEG. Aunque se necesitan más estudios para determinar el agente farmacológico óptimo para el tratamiento de las convulsiones electrográficas en lactantes con EHI, el fenobarbital generalmente se considera un tratamiento de primera línea57.

 

Outpatient Follow-up of Infants with Hypoxic-Ischemic Encephalopathy After Therapeutic Hypothermia


Infants with history of moderate to severe HIE treated with TH require multidisciplinary follow-up to assess long-term motor, psychoeducational, auditory, and  cognitive outcomes. Initial assessment by the multidisciplinary infant follow-up program may be carried out as early as 4 months of age. During the first year, infants should be monitored for motor or sensory deficits. Evidence of impaired cognition may become apparent during the second year. Fine and gross motor dysfunction usually presents during years two to four, followed by abnormalities in cognitive function and learning disabilities.58

Los lactantes con antecedentes de EHI de moderada a grave tratados con HT requieren un seguimiento multidisciplinario para evaluar los resultados motores, psicoeducativos, auditivos y cognitivos a largo plazo. La evaluación inicial por parte del programa multidisciplinario de seguimiento infantil puede llevarse a cabo desde los 4 meses de edad. Durante el primer año, los bebés deben ser monitoreados para detectar deficiencias motoras o sensoriales. La evidencia de deterioro cognitivo puede hacerse evidente durante el segundo año. La disfunción motora fina y gruesa generalmente se presenta durante los años dos a cuatro, seguida de anomalías en la función cognitiva y discapacidades del aprendizaje.58
Visual impairment at school age is seen in up to 41% of surviving infants with NE. Visual function is variably affected in infants with moderate HIE and often severely impaired in infants with severe HIE or abnormal MRI scans showing moderate or severe basal ganglia lesions or severe white matter changes.59,60 Infants should have close monitoring of vision by a pediatrician and referral to pediatric ophthalmology in case of history of abnormal MRI with severe basal ganglia or white matter changes, severe HIE, moderate severe HIE with abnormal neurologic examination at discharge, or history of stroke associated with HIE.61

La discapacidad visual en la edad escolar se observa en hasta un 41% de los lactantes supervivientes con EN. La función visual se ve afectada de forma variable en los lactantes con EHI moderada y, a menudo, gravemente alterada en los lactantes con EHI grave o resonancias magnéticas anormales que muestran lesiones moderadas o graves de los ganglios basales o cambios graves en la sustancia blanca59,60. derivación a oftalmología pediátrica en caso de antecedentes de resonancia magnética anormal con cambios graves en los ganglios basales o en la sustancia blanca, EHI grave, EHI moderada grave con examen neurológico anormal al alta o antecedentes de accidente cerebrovascular asociado con EHI.61
Hearing impairment is common in infants with history of moderate to severe HIE and has been documented in 10% to 18% of survivors.62,63 Infants with history of moderate HIE should have repeated audiology evaluations included in ongoing developmental surveillance and early involvement of formal audiology and speech therapy as indicated.

La discapacidad auditiva es común en los bebés con antecedentes de EHI de moderada a grave y se ha documentado en el 10% al 18% de los supervivientes.62,63 Los bebés con antecedentes de EHI moderada deben tener evaluaciones audiológicas repetidas incluidas en la vigilancia del desarrollo en curso y la participación temprana de audiología y terapia del habla según se indique.

 

Although many infants with moderate to severe HIE treated with TH will have seizure activity in the NICU, the number of these infants who go on to have childhood epilepsy is much smaller. One study reported 13% of infants with moderate to severe HIE treated with TH will have childhood epilepsy and 7% will continue to require antiepileptic medication at school age.64 Infants with history of seizure activity during the NICU stay should be referred to neurology at discharge, whereas infants with history of HIE and no seizure activity can generally be seen by neurology within 1 to 3 months of discharge.

Aunque muchos bebés con EHI de moderada a grave tratados con TH tendrán actividad convulsiva en la UCIN, el número de estos bebés que pasan a tener epilepsia infantil es mucho menor. Un estudio informó que el 13% de los bebés con EHI de moderada a grave tratados con TH tendrán epilepsia infantil y el 7% continuará requiriendo medicación antiepiléptica en la edad escolar.64 Los bebés con antecedentes de actividad convulsiva durante la estadía en la UCIN deben ser derivados a neurología al momento del alta. , mientras que los bebés con antecedentes de EHI y sin actividad convulsiva generalmente pueden ser atendidos por neurología entre 1 y 3 meses después del alta.
Difficulties in school are common in infants with history of moderate to severe HIE. School-age survivors with moderate to severe HIE have been shown to have intellectual, visual-motor integration, and receptive vocabulary scores significantly lower than their peers.9 Difficulties with reading, spelling, and arithmetic are common, and in one study, they were seen in 30% to 50% of survivors.6,65 A systematic review of 7 studies showed impairment of general cognitive abilities in up to 60% of infants with HIE without cerebral palsy (CP), including difficulties in attention, executive function, memory function, and language.66 An increased incidence of autism spectrum disorders has been also been seen in infants with history of moderate to severe HIE.67 Overall, infants with history of moderate to severe HIE at school age have been noted to have more emotional difficulties and to have increased academic special needs, need extra support in school, and frequently require individual learning plans.7,68,69

Las dificultades en la escuela son comunes en los bebés con antecedentes de EHI de moderada a grave. Se ha demostrado que los supervivientes en edad escolar con EHI de moderada a grave tienen puntuaciones de vocabulario receptivo, de integración visual-motora y de vocabulario receptivo significativamente más bajas que sus compañeros.9 Las dificultades con la lectura, la ortografía y la aritmética son comunes, y en un estudio, fueron visto en 30% a 50% de los sobrevivientes.6,65 Una revisión sistemática de 7 estudios mostró deterioro de las habilidades cognitivas generales en hasta 60% de los bebés con EHI sin parálisis cerebral (PC), incluidas dificultades en la atención, función ejecutiva, memoria También se ha observado una mayor incidencia de trastornos del espectro autista en bebés con antecedentes de EHI de moderada a grave.67 En general, se ha observado que los bebés con antecedentes de EHI de moderada a grave en edad escolar tienen más dificultades emocionales y tener mayores necesidades académicas especiales, necesitan apoyo adicional en la escuela y, con frecuencia, requieren planes de aprendizaje individuales.7,68,69

 

Predicting outcomes after hypoxic-ischemic encephalopathy


Predicting outcomes after perinatal asphyxia and HIE remains an active area of investigation. There are numerous studies on a variety of serum or cerebral spinal fluid biomarkers, although at this time, none are ready for real-time clinical application to help make decisions about which infants are likely to suffer HIE and thus would benefit from TH.70 Metabolites such as lactate and alanine measured in cord blood at the time of birth in the setting of perinatal asphyxia by themselves perform poorly as a predictor of which infants will develop HIE, but when combined with clinical history, prediction is improved.71 Clinical history, Sarnat stage, aEEG/EEG findings, and MRI severity of injury are important predictors of outcomes and readily available to clinicians. There is improved prediction when these factors are considered over the first several days of life.72,73 For example, the need for chest compressions at delivery or presence of severe acidosis at birth while associated with outcomes perform poorly in prediction models when each is considered in isolation. Combining predictors measured at various time points improves prediction. This mimics the approach clinicians take when considering an individual patient. If we only consider factors identified at birth, we may have concern for poor outcomes (death or neurodevelopmental impairment), but our level of concern changes when we add in factors such as the aEEG/EEG background (normal vs burst suppression) at 24 or 36 hours after birth or MRI severity of injury (normal vs basal ganglia injury).

La predicción de los resultados después de la asfixia perinatal y la EHI sigue siendo un área de investigación activa. Existen numerosos estudios sobre una variedad de biomarcadores en suero o líquido cefalorraquídeo, aunque en este momento, ninguno está listo para la aplicación clínica en tiempo real para ayudar a tomar decisiones sobre qué bebés tienen probabilidades de sufrir EHI y, por lo tanto, se beneficiarían de la TH.70 Metabolitos tales como el lactato y la alanina medidos en la sangre del cordón umbilical en el momento del nacimiento en el contexto de la asfixia perinatal por sí mismos funcionan mal como un predictor de qué bebés desarrollarán EHI, pero cuando se combinan con la historia clínica, la predicción mejora.71 Historia clínica, Sarnat El estadio, los hallazgos de aEEG / EEG y la gravedad de la lesión por resonancia magnética son predictores importantes de los resultados y están fácilmente disponibles para los médicos. Hay una mejor predicción cuando estos factores se consideran durante los primeros días de vida.72,73 Por ejemplo, la necesidad de compresiones torácicas en el parto o la presencia de acidosis severa al nacer, mientras que se asocia con los resultados, tiene un desempeño deficiente en los modelos de predicción cuando se considera cada uno de ellos. en aislamiento. La combinación de predictores medidos en varios puntos de tiempo mejora la predicción. Esto imita el enfoque que adoptan los médicos al considerar a un paciente individual. Si solo consideramos los factores identificados al nacer, es posible que nos preocupen los malos resultados (muerte o deterioro del desarrollo neurológico), pero nuestro nivel de preocupación cambia cuando agregamos factores como el fondo aEEG / EEG (supresión normal frente a estallido) a los 24 o 36 horas después del nacimiento o la gravedad de la lesión por resonancia magnética (lesión de los ganglios basales o normal).


SUMMARY


HIE is a significant cause of neonatal morbidity and mortality. When initiated within 6 hours, TH has been shown to significantly improve survival and neurodevelopmental outcomes in infants with HIE. All providers who attend deliveries or care for newborns in the hospital should have the necessary training to identify HIE, determine infant eligibility for TH, and provide required supportive care to maintain homeostasis in infants after passive cooling has been initiated. After treatment of HIE with TH, multidisciplinary outpatient follow-up is needed to assess motor, psychoeducational, auditory, and cognitive outcomes and provide early intervention services as indicated.

La EHI es una causa importante de morbilidad y mortalidad neonatal. Cuando se inicia dentro de las 6 horas, se ha demostrado que la TH mejora significativamente los resultados de supervivencia y desarrollo neurológico en bebés con EHI. Todos los proveedores que atienden partos o cuidan a los recién nacidos en el hospital deben tener la capacitación necesaria para identificar la EHI, determinar la elegibilidad del bebé para la TH y brindar la atención de apoyo necesaria para mantener la homeostasis en los bebés después de que se haya iniciado el enfriamiento pasivo. Después del tratamiento de HIE con TH, se necesita un seguimiento ambulatorio multidisciplinario para evaluar los resultados motores, psicoeducativos, auditivos y cognitivos y proporcionar servicios de intervención temprana según se indique.


CLINICS CARE POINTS


Best Practices

Major Recommendations

Rating for the Strength of the EvidenceCalificación de la fuerza de la evidencia

 

REFERENCES