Convulsiones en el recién nacido  :   revisión de etiologías y outcomes

Francesco Pisani                   Seizure: European Journal of Epilepsy 85 (2021) 48–56

 

1.- Introducción

 

Las convulsiones son el signo neurológico más frecuente observado en la unidad de cuidados intensivos neonatales y ocurren en su mayoría en estrecha relación temporal con una lesión cerebral aguda o una agresión sistémica, con o sin anomalías estructurales identificables [1]. Estos eventos se definen como convulsiones sintomáticas agudas o provocadas. Aunque estos dos términos a menudo se usan indistintamente, las convulsiones sintomáticas agudas se definen de hecho como el resultado de una lesión cerebral aguda, tal como un accidente cerebrovascular (stroke), traumatismo o infección cerebral, mientras que las convulsiones provocadas se definen como el resultado de alteraciones cerebrales transitorias y reversibles de origen metab{olico o tóxico. [2].
Aunque con menos frecuencia, las convulsiones no provocadas también pueden presentarse en el período neonatal [3]. Éstas se definen como convulsiones que ocurren en ausencia de una condición clínica potencialmente causante o más allá del intervalo estimado para la ocurrencia de convulsiones sintomáticas agudas [4]. Las convulsiones no provocadas pueden ser secundarias a anomalías cerebrales estructurales, tales como malformaciones del desarrollo cortical y lesiones isquémicas prenatales [5,6], correspondiendo así a epilepsias estructurales, o a enfermedades genéticas, tales como trastornos de los canales iónicos y dependientes de vitaminas, correspondiendo así a epilepsias genéticas [7]. Es de destacar que la última clasificación etiológica de las epilepsias, multiparamétrica y no mutuamente excluyente de las epilepsias por la ILAE [7], ha incluido las epilepsias estructurales determinadas genéticamente, cada vez más apreciadas, en la interfase de la epilepsia genética y focal remediable quirúrgicamente [8 ].

 

2.- Incidencia general de convulsiones neonatales

Independientemente de su clasificación como eventos sintomáticos agudos o como manifestaciones de una epilepsia de inicio neonatal, las convulsiones neonatales ocurren con una incidencia estimada de 1/1.000 a 5/1.000 nacidos vivos en estudios basados ​​en la población [9-14] pero con tasa de 8.6 / 1.000 en un estudio basado en UCIN [15], con tasas considerablemente más altas para los prematuros. Además, la incidencia de convulsiones neonatales es difícil de definir, ya que la mayoría de los estudios epidemiológicos se derivan únicamente de observación clínica [9,10,16], que se sabe a menudo no es fiable [17]. Recientemente, en un estudio epidemiológico que consideró sólo convulsiones neonatales confirmadas por EEG [18], se reportó una incidencia de 5.0 / 1.000 para recién nacidos de 31 a 36 semanas de gestación, 54.9 / 1.000 para los de 28 a 30 semanas de gestación y 85.6 / 1.000 para recién nacidos < 28 semanas de gestación. Además, el riesgo de convulsiones neonatales aumenta con la disminución del peso al nacer [19]. Cabe señalar que la discrepancia en las tasas de incidencia de convulsiones neonatales entre los diferentes estudios se debe no solo a las disparidades en la edad gestacional y el peso al nacer de los recién nacidos afectados, sino también a las disparidades en los criterios de diagnóstico aplicados.

3.- Límites en el diagnóstico de convulsiones neonatales

Muchos estudios, particularmente en las últimas décadas, carecen de la verificación de grabaciones de video-EEG para el diagnóstico de convulsiones neonatales [20,21]. Sin embargo, la confirmación EEG es absolutamente obligatoria para evitar un diagnóstico erróneo, particularmente en los recién nacidos prematuros con su amplio espectro de movimientos descoordinados, especialmente en los recién nacidos a término enfermos, considerando la semiología de las convulsiones frecuentemente sutil [22-24]. La alta tasa de desacoplamiento, con una gran cantidad de convulsiones solamente electrográficas en los recién nacidos afectados, se suma a este desafío [25-27]. La mayoría de las convulsiones neonatales son subclínicas y, por lo tanto, solo se identifican por sus registros EEG [3].
La monitorización continua del electroencefalograma es claramente el único medio para detectar de forma fiable las convulsiones neonatales, iniciar rápidamente su tratamiento y monitorizar el éxito del tratamiento [28]. Los trazados de EEG con descargas claras y sostenidas de > 10 s de duración indican convulsiones eléctricas o electroclínicas [29] y los patrones de EEG ictales son a menudo de origen focal, aunque no necesariamente corresponden a una patología focal subyacente [30]. Un enfoque integrador de la neuromonitorización en neonatos de alto riesgo con grabación simultánea de video-EEG e, idealmente, una configuración multicámara en lugar de la cámara única estándar, puede aumentar significativamente la precisión del diagnóstico [31]. Sin embargo, la monitorización electroencefalográfica continua es costosa, requiere mucho tiempo y moderadamente invasiva, mientras que su interpretación en tiempo real es prohibitiva, ya que requeriría personal médico especialmente capacitado disponible las 24 horas en las unidades de cuidados intensivos neonatales [32].

A la luz de estas limitaciones, el EEG de amplitud integral (aEEG) ha ganado terreno en la última década, ya que está fácilmente disponible, es menos invasivo, fácil de configurar y permite grabaciones prolongadas. aEEG es muy eficaz en la detección de convulsiones prolongadas y status epiléptico [33], pero puede pasar por alto convulsiones breves y focales, así como tambien aquellas asociadas con patrones de EEG ictal de baja amplitud que constituyen una proporción significativa de convulsiones neonatales, particularmente en prematuros [34 –36]. Además, los algoritmos de detección de convulsiones desarrollados recientemente que se derivan de datos de EEG y EKG [37], de datos de EEG solos [38-40] o del análisis de movimiento [29,41-43] tienen el potencial de superar los obstáculos de la interpretación de la monitorización EEG continua y facilitar y agilizar el diagnóstico de convulsiones neonatales al proporcionar un apoyo para la toma de decisiones en tiempo real. En general, la detección automatizada de convulsiones es prometedora, pero aún requiere validación para su uso en la práctica clínica diaria.

4.- Convulsiones sintomáticas agudas
 

Los eventos agudos que causan lesión cerebral, como la encefalopatía hipóxico-isquémica (EHI), el infarto cerebral y la hemorragia, son responsables de la gran mayoría de las convulsiones sintomáticas agudas en los recién nacidos, que representan aproximadamente el 75% de los casos en recién nacidos a término [44-46 ]. La hemorragia intraventricular representa la etiología más frecuente en los prematuros, oscilando entre el 16 y el 45% de los casos.

La disfunción cerebral aguda y transitoria es la causa subyacente de las convulsiones en los recién nacidos con efectos secundarios relacionados con los fármacos, abstinencia aguda de fármacos tóxicos o trastornos metabólicos transitorios, aunque estos casos han disminuido drásticamente en las últimas décadas debido a las mejoras en la atención neonatal [47] .

 

En el 84% de los recién nacidos a término, las convulsiones sintomáticas agudas se producen dentro de los primeros tres días de vida [44]. La condicion sine qua non en estos escenarios clínicos es la presencia de una etiología identificable que se relaciona temporalmente con el inicio de la convulsión. De hecho, la distinción entre convulsiones agudas y remotas se basa en el momento del inicio de la convulsión con respecto al evento causal   : mientras que las convulsiones agudas tienen un inicio hasta una semana después de un evento conocido, las convulsiones remotas ocurren más tarde [4]. Sin embargo, esta distinción temporal entre convulsiones agudas y remotas en recién nacidos es particularmente desafiante, dado que las epilepsias neonatales estructurales o metabólicas también pueden presentarse con un inicio de convulsiones en la primera semana de vida. Cabe señalar que, aunque los recién nacidos con lesión cerebral aguda tienen un mayor riesgo de desarrollar epilepsia posneonatal debido a la epileptogénesis secundaria [48, 49], por definición, es poco probable que las convulsiones sintomáticas agudas reaparezcan, a menos que se repita la afección causal aguda subyacente [ 50].

5.-  Epilepsia neonatal versus convulsiones sintomáticas remotas

Si bien la mayoría de las convulsiones neonatales está relacionada con una lesión cerebral aguda, alrededor del 15% de los recién nacidos presentan síndromes de epilepsia neonatal, debido a malformaciones cerebrales congénitas en 41% o a etiologías genéticas en 42% de este subgrupo, con una superposición del 9% entre etiologías estructurales y genéticas [51]. En este sentido, las convulsiones neonatales no provocadas deben considerarse como la manifestación clínica de la epilepsia de inicio temprano, de origen estructural o genético, que tienen las características de las encefalopatías epilépticas. La neuroimagen de alta resolución en las primeras semanas de vida [52], junto con un screening bioquímico completo [53] y un estudio genético [54] son esenciales para la identificación de la etiología subyacente, el inicio del tratamiento óptimo y para el asesoramiento y pronóstico en epilepsias neonatales [3].
Los dos síndromes de epilepsia con inicio neonatal reconocidos por la ILAE [7], la encefalopatía epiléptica infantil temprana con supresión de estallidos (síndrome de Ohtahara) y la encefalopatía mioclónica temprana, son de origen estructural o genético / metabólico, y el síndrome de Ohtahara generalmente se atribuye a factores estructurales y encefalopatía mioclónica temprana por causas genéticas / metabólicas. Estos síndromes de epilepsia neonatal se presentan con patrones de EEG y tipos de convulsiones distintos, son muy refractarios y conllevan un pronóstico adverso [55-58]. Los síndromes electroclínicos de inicio temprano de origen genético son en general relativamente raros, y representan hasta el 6% de las convulsiones neonatales [51], pero se asocian invariablemente con una alta carga de convulsiones, mala respuesta al tratamiento, mortalidad y morbilidad significativa con outcomes del neurodesarrollo severos. Sólo la denominada epilepsia neonatal familiar benigna y autolimitada [59-62], asociada con variantes patogénicas en dos genes de la subunidad canal de Potasio , se espera que se resuelvan dentro del primer año de vida.

La mayoría de los pacientes con epilepsia neonatal familiar benigna se desarrolla normalmente, aunque algunas personas afectadas desarrollan discapacidad intelectual que se hace evidente en la primera infancia [63]. Errores innatos del metabolismo, como deficiencia de antiquitina y PNPO, hipofosfatasia congénita, deficiencia de cofactor de molibdeno, deficiencia aislada de sulfito oxidasa, hiperglicinemia no cetótica neonatal, organoacidurias, trastornos congénitos de la glicosilación (CDG), síndrome de Zellweger y deficiencia de adenilosuccinato liasa  [ 3] cursan con convulsiones en etapas tempranas de la vida que conviene valorar en el contexto de epilepsias genéticas de inicio precoz de origen neurometabólico. El diagnóstico precoz de acuerdo con un algoritmo de diagnóstico estandarizado es crucial, ya que permite el tratamiento específico en algunas de estas epilepsias neonatales metabólicas de inicio temprano [3,64]; de lo contrario, las convulsiones suelen ser farmacorresistentes y el outcome suele ser adverso [65-67].

 

Las epilepsias estructurales basadas en trastornos de la migración neuronal, tal como la esclerosis tuberosa, la displasia cortical focal, la hemimegalencefalia, la lisencefalia, la heterotopía de bandas subcorticales, la heterotopía nodular periventricular, la esquizencefalia y la polimicrogiria, se han reconocido cada vez más como sustratos de convulsiones neonatales [debido a la neuroimagen avanzada] ⁶⁸ y representan del 5 al 9% en las cohortes contemporáneas [44,51]. Estos pacientes presentan epilepsias catastróficas resistentes a los medicamentos con altas tasas de morbilidad y mortalidad y deben identificarse en una etapa temprana según la semiología de las convulsiones, los hallazgos del electroencefalograma y las neuroimágenes de alta resolución, ya que pueden ser excelentes candidatos para la cirugía de la epilepsia [6,69-71 ].

 

La evaluación prequirúrgica temprana y la intervención quirúrgica para las epilepsias estructurales en este grupo de edad son cruciales [54], ya que, más allá de la ausencia de convulsiones en la mayoría de los niños, el éxito del tratamiento se traduce en un desarrollo cognitivo óptimo [72]. Cabe señalar que un tercio de los neonatos con malformaciones cerebrales como etiología primaria de las convulsiones también pueden presentar lesiones cerebrales agudas, tales como EHI o infección cerebral, que a su vez predisponen a convulsiones sintomáticas agudas [51]. Esta observación subraya la necesidad de un diagnóstico integral en los recién nacidos con convulsiones, a fin de diferenciar las epilepsias de inicio neonatal de las convulsiones sintomáticas agudas y, más tarde, remotas. Las neuroimágenes, junto con la historia pre y perinatal, las características electroclínicas y el examen neurológico, pueden desempeñar un papel importante en el diagnóstico diferencial [73,74], ya que pueden resaltar el patrón y la extensión de la lesión cerebral, caracterizarla como pre, peri  o postnatal, sugiriendo su naturaleza como adquirida, congénita (ej; malformaciones corticales) o genética.

6.- Escenarios clínicos en el período neonatal

Las convulsiones neonatales son una manifestación clínica frecuente en el período neonatal y pueden presentarse en el marco de cuatro escenarios clínicos, cada uno con una evolución posneonatal distinta (Figura 1).

 

 

 

                                                   Figura 1.-   Diferentes escenarios clínicos de convulsiones en el período neonatal y su distinta evolución posneonatal.

 

En los escenarios A, C y D, las convulsiones neonatales corresponden a convulsiones sintomáticas agudas que pueden ser autolimitadas (A), inicialmente se detienen pero finalmente evolucionan después de un período latente a epilepsia posneonatal (C), o nunca se detienen, pero directamente evolucionan a epilepsia posneonatal (D), mientras que en el escenario B, las convulsiones neonatales corresponden a la primera manifestación de epilepsia estructural o genética de inicio temprano. Cabe señalar que, aunque estos cuatro escenarios para la presentación de convulsiones neonatales son conceptualmente útiles, en la práctica, la categorización de los pacientes en los escenarios A, B, C o D puede no ser posible hasta bien entrado el período posneonatal. Además, la misma etiología (ej; EHI) puede dar lugar a diferentes expresiones clínicas en función de la gravedad de la lesión, otras comorbilidades o factores genéticos subyacentes.

A.-  Convulsiones sintomáticas agudas claramente relacionadas con una lesión cerebral aguda y, por lo tanto, autolimitadas. En particular, las convulsiones neonatales que ocurren hasta 72 h después del nacimiento son predominantemente sintomáticas agudas y pueden asociarse con stroke, meningitis bacteriana, infección intrauterina, hemorragia interventricular en neonatos prematuros, abstinencia de fármacos y alteraciones metabólicas [75]. Estas convulsiones neonatales suelen cesar unos días después de su aparición, es decir, unos días después de la lesión cerebral aguda, independientemente de la intervención terapéutica. La identificación temprana de las agresiones desencadenantes es obligatoria y el tratamiento requerido debe iniciarse de inmediato. Estos recién nacidos no tienen una predisposición duradera a las convulsiones recurrentes, por lo que no es necesario un tratamiento prolongado después de la fase aguda [76].
 

B.-   Convulsiones no provocadas / convulsiones sintomáticas remotas, secundarias a anomalías estructurales del cerebro o a una afección genética. Estas convulsiones neonatales corresponden a epilepsias estructurales o genéticas con inicio en los primeros días de vida. Suelen responder mal a los anticonvulsivos que no se pueden retirar al alta en la mayoría de los casos. La ILAE define estas epilepsias como aquellas que ocurren en ausencia de una condición clínica aguda potencialmente responsable o más allá del intervalo estimado para la aparición de convulsiones sintomáticas agudas [7]. De hecho, la ILAE define la epilepsia como “un trastorno caracterizado por una predisposición duradera a generar ataques epilépticos” [77]. Además de las epilepsias estructurales y genéticas, las convulsiones que ocurren debido a una lesión cerebral secundaria a una infección congénita por citomegalovirus u otras infecciones congénitas también se consideran sintomáticas remotas [4].
 

C.-   Las convulsiones sintomáticas agudas cesan inicialmente en unos pocos días o semanas, pero finalmente evolucionan después de un período latente de duración variable a epilepsia posneonatal. Aproximadamente el 18-33% de los supervivientes de convulsiones neonatales presentan convulsiones sintomáticas remotas no provocadas, la mayoría de ellas durante el primer año de vida [48,49,78,79]. Por lo general, las crisis epilépticas no provocadas en estos niños coinciden con otras discapacidades importantes tales como la parálisis cerebral y el deterioro cognitivo [19,80]. En condiciones tales como stroke isquémico arterial perinatal, el riesgo de desarrollar epilepsia posneonatal es bastante alto, con una latencia de más de una década desde la lesión cerebral aguda hasta la epilepsia posneonatal [81]. En los niños con accidente cerebrovascular isquémico arterial perinatal, la incidencia de epilepsia activa durante la primera década de la vida es del 54% para aquellos con antecedentes de convulsiones neonatales, y las convulsiones neonatales en sí mismas han sido reconocidas como el único predictor independiente de convulsiones remotas en esta población [ 82].

D.-   Convulsiones sintomáticas agudas que nunca se detienen, pero que evolucionan directamente a la epilepsia posneonatal. En estos recién nacidos, la etiología aguda ha inducido una lesión cerebral particularmente grave que ha dado lugar a convulsiones no provocadas en estrecha proximidad temporal con el inicio de la convulsión aguda, sin un período latente (libre de convulsiones). En este escenario, la lesión cerebral aguda grave da lugar a un deterioro de la plasticidad debido a un reordenamiento significativo de las redes neuronales en las primeras etapas del desarrollo [83], por lo que la distinción temporal entre las convulsiones en etapa aguda y las remotas no es claramente discernible. Este último escenario clínico es raro, pero puede encontrarse con más frecuencia en (1) encefalitis infecciosa [84], (2) encefalopatía isquémica hipóxica grave (EHI) [85,86] y (3) hipoglucemia neonatal [87]. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que las tres etiologías pueden, en determinadas circunstancias, dar lugar a los escenarios A y C, es decir, convulsiones sintomáticas agudas que son autolimitadas o se detienen inicialmente y luego evolucionan a epilepsia posneonatal después de un período latente.

6.1.- Ejemplos de etiologías específicas

6.1.1.-   Encefalitis viral

La encefalitis viral es una etiología común de las convulsiones en todos los grupos de edad, incluidos los recién nacidos, y el herpes simple es la causa más común de encefalitis esporádica [84,88]. La incidencia estimada de encefalitis herpética es de 1/250.000 a 500.000 por año, afectando a niños y adolescentes en un tercio de los casos, con un riesgo particularmente alto de secuelas neurológicas graves en niños muy pequeños [89]. El impacto necrotizante del virus del herpes simple da lugar a cicatrices corticales que dan lugar a epilepsia posinfecciosa después de encefalitis que surge de regiones que suelen ser bien perceptibles en la RMI [89]. Más del 90% de los casos de encefalitis por herpes están relacionados con el VHS-1 [90]. En la encefalitis por HSV-1, el daño cerebral puede ser extenso y grave, por lo general afectando los lóbulos frontal y temporal, así como la corteza insular [89], y las convulsiones ocurren en más de la mitad de los pacientes [91,92], con una carga de convulsiones significativa ya en una etapa temprana. Las convulsiones remotas no provocadas se producen en el 42-60% de los pacientes después de la encefalitis por HSV-1 y, a menudo, son intratables [93]. Los procesos de epileptogénesis implicados en la generación de convulsiones agudas y remotas no se han entendido completamente hasta ahora [94-96]. Estudios experimentales en epilepsia inducida por encefalitis han documentado una activación de receptores tipo Toll como resultado de una afectación cerebral por virus neurotrópicos, aunque se necesitarán más estudios para aclarar más los mecanismos subyacentes a la epileptogénesis en estos pacientes [97].

6.1.2.-  Rncefalopatía Hipóxico - Isquémica

En la EHI grave, las convulsiones agudas en sí mismas pueden aumentar la lesión del cerebro en desarrollo además de la causada por la etiología subyacente [3,96,98], y eventualmente evolucionar hacia una epilepsia estructural, con una alta propensión a la recurrencia de las convulsiones. La EHI representa la etiología más importante de las convulsiones neonatales [47] y es responsable del 15-20% de la mortalidad neonatal, así como de discapacidades importantes en los supervivientes, incluida la epilepsia en el 9-33% [99]. Los recién nacidos con convulsiones en el contexto de EHI tienen una mayor carga de convulsiones, directamente relacionada con la gravedad de la lesión cerebral [83,100] . Aquellos con una lesión cerebral más grave, en particular aquellos con compromiso de los ganglios basales o áreas de la cuenca, tienen una mayor riesgo de epilepsia posneonatal [101,102]. Los mecanismos exactos de la epileptogenicidad aún no se comprenden completamente, pero pueden estar relacionados en parte con una reorganización sináptica como resultado de la lesión neuronal [103,104] que culmina en redes neuronales cortico - tronco cerebral particularmente hiperexcitables, potencialmente moduladas por la desinhibición de los ganglios basales [ 105]. Estos cambios conducen a la aparición de convulsiones recurrentes no provocadas, generalmente después de un período latente libre de convulsiones, como se evidencia en estudios clínicos y experimentales [86,106,107]. Sin embargo, en casos particularmente graves, este período latente puede no estar presente, y las convulsiones sintomáticas agudas pueden ser seguidas directamente por convulsiones recurrentes no provocadas sin evidencia de un período libre de convulsiones [106,108].

6.1.3.-  Hipoglicemia

Los recién nacidos con EHI tienen un mayor riesgo de agotar sus reservas de energía y desarrollar hipoglucemia [109] que, a su vez, se ha reconocido como un predictor independiente de mortalidad, convulsiones y gravedad de la encefalopatía en EHI [110-113]. Independientemente de la EHI, la hipoglucemia es un problema común en los recién nacidos y se presenta en un tercio de los que padecen encefalopatía neonatal [110,111]. Además de la discapacidad visual [114] y los déficits cognitivos [115,116], la hipoglucemia neonatal se ha asociado con la epilepsia focal [117,118]. De hecho, varios estudios han demostrado un patrón occipital de lesión cerebral [73,114], con lesiones hemorrágicas en la etapa aguda que dan lugar a gliosis y atrofia en etapas posteriores [118] que eventualmente dan lugar a epilepsias de la corteza posterior [119]. Las epilepsias del lóbulo occipital secundarias a hipoglucemia neonatal son refractarias al tratamiento y conllevan un alto riesgo de estado epiléptico en los primeros años de vida, aunque algunos casos pueden entrar en remisión al final de la niñez y la adolescencia [117]. La EHI en los recién nacidos a término también puede causar epilepsia de la corteza posterior, lo que aumenta la complejidad del diagnóstico diferencial, en particular porque la EHI y la hipoglucemia pueden coexistir, lo que se suma a la lesión cerebral causada por cada una de las dos afecciones por sí solas [120].

7.-   Epileptogénesis en el cerebro en desarrollo

La noción de que las convulsiones neonatales engendran convulsiones es de suma importancia para el tratamiento de las convulsiones en los recién nacidos, aunque los mecanismos precisos de la epileptogénesis secundaria en el cerebro neonatal no se han aclarado de manera concluyente [121-123]. La evidencia experimental apoya que las convulsiones neonatales causan mayor susceptibilidad a las convulsiones más adelante en la vida [124]. Se ha demostrado que las convulsiones neonatales en modelos animales, particularmente cuando son recurrentes o prolongadas, aumentan la susceptibilidad a las convulsiones dependiendo de la edad al momento de la agresión [125] y del daño cerebral preexistente, es decir, en el contexto de la EHI [126].

 

Los procesos de epileptogénesis secundaria son complejos y pueden incluir pérdida de interneuronas GABAérgicas, un cambio de la expresión del exportador de cloruro KCC2 al importador de cloruro NKCC1, neuroinflamación con activación microglial y astrogliosis, y alteraciones en varias vías de señalización, incluida la cinasa Janus / transductor de señal y activador de la transcripción (JAK / STAT), el objetivo de mamíferos del complejo de rapamicina (mTORC), el BDNF / receptor de tirosina quinasa B (trkB) / fosfolipasa Cc1 (PLCc1), y el receptor IL-1R1 / tipo Toll 4 (TLR4) vías [97, 127-131]. Por otro lado, la evidencia clínica respalda que las convulsiones neonatales, particularmente cuando son recurrentes o prolongadas, aumentan el riesgo de epilepsia posneonatal [132], mientras que su efecto está relacionado con la etapa específica del desarrollo cerebral, y los neonatos prematuros tienen un mayor riesgo [133]. . La distinción entre los escenarios clínicos C y D, es decir, de epileptogénesis secundaria con o sin un período de latencia después de las convulsiones sintomáticas agudas, está respaldada tanto por datos experimentales extensos en modelos animales neonatales como por evidencia clínica creciente

 

Entre las convulsiones sintomáticas agudas y el inicio de convulsiones recurrentes no provocadas [107], se produce un período latente de cambios moleculares y estructurales adicionales que, en última instancia, hacen que el cerebro sea hiperexcitable y capaz de generar convulsiones de forma crónica. Varios tipos de lesiones cerebrales que ocurren en el período perinatal, incluidos los accidentes cerebrovasculares, la EHI grave y las infecciones cerebrales, pueden promover dichos procesos. Aún no está claro si las cascadas de mecanismos moleculares, estructurales y celulares involucrados en la epileptogénesis secundaria difieren según las distintas agresiones epileptogénicas transitorias y en qué medida. Sin embargo, las diferentes etiologías parecen compartir vías comunes [97]. La duración del período latente puede variar ampliamente tanto en modelos humanos como experimentales, desde días hasta meses o años, posiblemente dependiendo de la gravedad o naturaleza del proceso [127,128,134].

Interesantemente, la universalidad del concepto de “período latente” ha sido cuestionada y la presencia de un período latente ya no debería considerarse un requisito previo necesario o un precursor global de la epileptogénesis secundaria. Datos recientes tanto de modelos animales como de grabaciones de EEG invasivas y del cuero cabelludo en pacientes de cuidados intensivos con lesión cerebral sugieren que las convulsiones subclínicas y clínicas que comienzan durante la fase aguda de la lesión cerebral continúan sin interrupción significativa en la fase de epilepsia crónica [134].

 

Aunque aún se desconocen los mecanismos precisos de la epileptogénesis, se puede plantear la hipótesis de que las descargas subclínicas focales iniciales en el contexto de un cerebro con lesión mínima pueden enfrentar la inhibición de la propagación de las convulsiones que seguramente retrasará la aparición de convulsiones clínicas y conducirá al escenario clínico C , con convulsiones no provocadas después de un período latente después de convulsiones sintomáticas agudas. Sin embargo, si el daño inicial es más grave y afecta estructuras cerebrales clave como el tálamo y los ganglios basales [101,102], incluso las descargas focales más tempranas podrán diseminarse y producir convulsiones clínicas [135]. En este sentido, el período latente corresponde a un proceso hacia un umbral convulsivo que disminuye gradualmente, como en los modelos de encendido, que conduce al reclutamiento de más áreas cerebrales a lo largo de la maduración de las redes epilépticas [136,137]. La duración de este proceso dependerá de la edad del paciente, así como de la localización y gravedad de la lesión cerebral. Sin embargo, a pesar de los avances recientes en campos de investigación relacionados, la apreciación del progreso de la epileptogenicidad de etiología específica sigue siendo un enigma [127].

8.- Manejo clínico y pronóstico

La evidencia actual respalda la necesidad de un diagnóstico diferencial precoz entre una convulsión sintomática aguda y una convulsión no provocada, ya que esto tiene implicaciones significativas para guiar el manejo, el asesoramiento y el pronóstico del paciente, ya que se asocia con diferencias en la evolución clínica. A pesar de una mera tasa de respuesta del 50-64% durante las primeras 48 h después del inicio de las convulsiones en los recién nacidos [138,139], el fenobarbital sigue siendo el fármaco de primera elección para el tratamiento de las convulsiones neonatales sintomáticas agudas [140], debido a un estudio controlado randomizado más antiguo comparando fenobarbital con fenitoína [138] y un estudio controlado randomizad más reciente que comparó fenobarbital con levetiracetam [139], así como tambien debido a la experiencia clínica acumulada durante las últimas décadas [141]. Por otro lado, varios medicamentos anticonvulsivos, como el levetiracetam [21, 142,143] y el topiramato [144], han surgido como alternativas viables con el potencial de abordar los mecanismos y desafíos específicos de la edad, mientras que otros medicamentos anticonvulsivos como la lidocaína y la bumetanida todavía están bajo escrutinio debido a preocupaciones sobre cardiotoxicidad [145-147] y ototoxicidad [148,149].
La mayoría de los estudios clínicos se han realizado en el contexto de convulsiones sintomáticas agudas y raramente en epilepsias sintomáticas remotas, mientras que para algunas epilepsias genéticas, sólo recientemente se dispone de pruebas que apoyan el uso de enfoques farmacológicos más personalizados [150-154]. En la epilepsia neonatal familiar benigna, asociada en > 80% de los pacientes con mutaciones en KCNQ2 o KCNQ3, que regulan la corriente de potasio, el diagnóstico precoz y el tratamiento con carbamazepina oral es la clave para alcanzar rápidamente la ausencia de convulsiones y el desarrollo cognitivo normal [150]. En la misma línea, los pacientes con mutaciones de SCNA1 y comienzo temprano de la epilepsia en las primeras semanas de vida pueden beneficiarse del tratamiento con bloqueadores de los canales de sodio, mientras que otros fármacos anticonvulsivos son menos eficaces [154]. Interesantemente, esta respuesta favorable a los bloqueadores de los canales de sodio se ha relacionado clínicamente con mutaciones de ganancia de función.

Las observaciones clínicas sugieren que las convulsiones neonatales suelen remitir después de unos días, independientemente de la intervención terapéutica [155], lo que permite la retirada de los medicamentos anticonvulsivos antes del alta [156], aunque todavía no existen guías específicas ni una estrategia de tratamiento de duración uniforme [157]. Además, no hay evidencia de que un tratamiento prolongado pueda tener un papel en la prevención del riesgo de convulsiones recurrentes no provocadas más adelante en la vida, como se reporta que ocurre en el 18-25% de los casos [80]. Por el contrario, existe evidencia de que el tratamiento prolongado con fenobarbital puede tener efectos deletéreos sobre el cerebro en desarrollo [158-160].

 

En la actualidad, si bien podemos identificar correctamente a los recién nacidos con alto riesgo de epilepsia y con outcome desfavorable [132,161,162], todavía no contamos con las herramientas terapéuticas necesarias para prevenir el desarrollo de la epilepsia después de las convulsiones sintomáticas agudas, dedo que la profilaxis temprana con alta las dosis de fenobarbital no son suficientes para evitar la aparición posterior de convulsiones [163]. Por otro lado, las pruebas genéticas cada vez más disponibles para los recién nacidos con convulsiones, junto con un conjunto de pruebas cada vez mayor sobre el tratamiento farmacológico óptimo de las epilepsias genéticas, pueden ofrecer una ventana de oportunidad para este subgrupo particular de recién nacidos [164,165].

9.- Estrategias futuras

Numerosas líneas potenciales de investigación surgen de los temas tratados en esta revisión : 

• ¿El daño cerebral estructural, como en la hemorragia cerebral, representa un epifenómeno de una causa genética subyacente o realmente contribuye a la epileptogénesis secundaria [94]?

• ¿Las convulsiones electrográficas y las descargas epilépticas periódicas documentadas en el EEG durante el daño cerebral agudo predicen una epilepsia posterior ?

• ¿ Cuál es el papel de las oscilaciones de alta frecuencia (HFO) en la predicción de la epileptogénesis después de una lesión cerebral en humanos [166-169] ?

• ¿ Surgirán estos como potentes predictores de la epilepsia posterior a la agresión, como se demuestra en modelos animales [170,171] ?

• ¿ Conseguiremos diseñar fármacos antiepilépticos [107] y reducir la gravedad de la lesión cerebral aguda para evitar su impacto perjudicial sobre el cerebro en desarrollo [127]?

Los estudios clínicos tienen un papel importante en la identificación adicional de las características electroclínicas y de neuroimagen que se asocian con diferentes patrones temporales de evolución desde las convulsiones sintomáticas agudas hasta la epilepsia posterior. Se espera que los avances en el reconocimiento de patrones no solo mejoren nuestra comprensión teórica con respecto a esta evolución, sino que también faciliten la clasificación precisa y, por lo tanto, el manejo óptimo de las convulsiones neonatales en el futuro.

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