Fentanyl y Oxigenación cerebral

Febrero 2021

 

 

Efecto de bolos de Fentanilo en Oxigenación cerebral y Hemodinamia en prematuros  :  estudio observacional prospectivo

 

Souvik Mitra      Division of Neonatal-Perinatal Medicine, Dalhousie University , Halifax, Canada                   Neonatology  Febrero 2021

 

Introducción


La autorregulación cerebral es un mecanismo fisiológico que limita la variación del flujo sanguíneo cerebral en un rango de presiones de perfusión cerebral y es un proceso clave para asegurar una perfusión y oxigenación adecuadas del cerebro [1]. El deterioro de la autorregulación cerebral relacionado con la prematuridad hace que el cerebro prematuro sea vulnerable a los cambios en la presión arterial y las alteraciones hemodinámicas [2]. Por lo tanto, los cambios hemodinámicos sutiles inducidos por medicamentos u otros procedimientos podrían potenciar la hipoxia cerebral y la lesión isquémica en el cerebro prematuro. El fentanilo, un analgésico opioide, es uno de esos medicamentos que se utiliza comúnmente para el control del dolor y la sedación en la unidad de cuidados intensivos neonatales (UCIN) [3].
Se ha postulado que los analgésicos opioides afectan el gasto cardíaco y la presión arterial sistémica, causando alteraciones en el flujo sanguíneo cerebral y la saturación de oxígeno. Varios estudios en niños mayores han asociado el uso de fentanilo con la alteración en la presión de perfusión cerebral [4, 5]. De Nadal et al. [5] propuso que la alteración en la presión de perfusión cerebral después de la infusión de fentanilo podría ser provocada por su acción vasodilatadora. En un estudio de modelo animal usando monos rhesus no anestesiados, Nussmeier et al. [6] han demostrado que los bolos de fentanilo están asociados con una reducción significativa en el gasto cardíaco. En un estudio similar con lechones recién nacidos, se encontró que la infusión continua de fentanilo reduce el índice de oxigenación cerebral a lo largo del tiempo, alcanzando una significación estadística al final de la infusión (alrededor de 90 min) [7]

Un estudio piloto reciente de observación que exploró los efectos de la premedicación con atropina, un agente opioide (fentanilo o morfina) y cisatracurio antes de la intubación endotraqueal no emergente en prematuros y nacidos a término mostró que el 30% de los neonatos tenían una caída de la presión arterial en un 20 %  o más, pero no hubo cambios asociados significativos en la saturación de oxígeno cerebral regional (RcSO2) o el gasto cardíaco. Sin embargo, el efecto del bolo de fentanilo solo sobre la perfusión cerebral en recién nacidos prematuros aún no se ha explorado [8].

Por lo tanto, el objetivo de los autores del presente trabajo fue explorar si en los recién nacidos prematuros (nacidos < 37 semanas de edad gestacional), una dosis en bolo estándar de fentanilo altera la RcSO2, la extracción de oxígeno tisular fraccional cerebral (cFTOE) y / o el gasto ventricular izquierdo (LVO) en comparación con línea de base previa a la administración.

 

Materiales y Métodos

 

Este fue un estudio observacional prospectivo realizado en la UCIN del IWK Health Center, una UCIN de atención terciaria en Halifax, Nueva Escocia, Canadá, de septiembre de 2017 a febrero de 2019.

 

Población del estudio 

 

Los recién nacidos con < 37 semanas de gestación, ingresados ​​en la UCIN y programados para recibir una dosis en bolo de fentanilo para el dolor y sedación durante el procedimiento (tal como la inserción de un catéter central insertado periféricamente  e intubación endotraqueal) fueron elegibles para el estudio. Los siguientes grupos de neonatos fueron excluidos del estudio: (i) bebés con anomalías cromosómicas o congénitas importantes; (ii) si hubo necesidad de administrar el medicamento con urgencia (sin permitir al menos 15 minutos de registro basal de datos premedicación) según lo determinado por el team tratante; (iii) neonatos que habían recibido fentanilo en las últimas 48 h; (iv)  neonatos programados para recibir indometacina, ibuprofeno y citrato de cafeína durante el período de estudio (dentro de las 6 h siguientes a la administración de fentanilo); (v) neonatos que tuvieron cirugía en las últimas 48 h; (vi) neonatos considerados hemodinámicamente inestables por el equipo médico tratante.
Una dosis en bolo de fentanilo se definió como fentanilo intravenoso de 1 a 2 μg / kg / dosis de acuerdo con la política institucional sobre bolo de fentanilo para el dolor de procedimientos en recién nacidos prematuros. Se prefirió específicamente una dosis de 1 μg / kg para los recién nacidos prematuros no intubados [9, 10].

 

Procedimiento del estudio

 

El procedimiento del estudio se describe en la Figura 1. Un asistente de investigación se acercó a los padres de los prematuros elegibles de la UCIN, que se esperaba que recibieran un bolo de fentanilo de acuerdo con su médico tratante, para obtener su consentimiento informado. Una vez que tanto el estudio como el equipo médico tratante consideraron elegible para enrolamiento a un paciente con consentimiento, se instaló un monitor de espectroscopia de infrarrojo cercano (NIRS) INVOS 5100c con sensores neonatales junto a la cama para un control continuo de la oxigenación cerebral aproximadamente 30 - 45 minutos antes a la administración de medicamentos programada. Al mismo tiempo, también se instaló junto a la cama un dispositivo de monitorización Doppler de onda continua no invasivo, el Monitor Ultrasónico de Gasto cardíaco (USCOMTM; USCOM Ltd, Coffs Harbour, NSW, Australia). Todas las mediciones se realizaron con el neonato en una incubadora servocontrolada.

 

 

Figura 1.- Flujograma del estudio

 

Recolección de datos

 

Oximetría cerebral

 

Los datos basales se obtuvieron durante al menos 5 min antes de la administración del medicamento según el algoritmo del estudio (Figura 1). Se colocó un sensor NIRS en la región frontoparietal izquierda / derecha de la frente para la medición de RcSO2. La oximetría cerebral fue registrada por el dispositivo NIRS a una tasa de muestreo de 0.4 Hz durante un período de 6 h. Durante este período, se controlaron los parámetros fisiológicos estándar mediante un monitor de paciente (IntelliVue MX800; Philips, Países Bajos)  : saturación de oxígeno arterial periférico (SpO2) mediante una sonda de pulsioximetría, presión arterial no invasiva mediante técnica oscilométrica automatizada, frecuencia cardíaca mediante electrodos de gel y frecuencia respiratoria mediante neumografía de impedancia torácica según el protocolo estándar de la UCIN. Los datos del INVOS 5100c se vincularon al monitor Philips Intellivue MX800 utilizando el módulo Intellibridge (PhilipsTM) en tiempo real. Al final del período de monitoreo de 6 horas, se retiraron los sensores y se revisaron los sitios para detectar cualquier daño en la piel. Posteriormente, los datos de RcSO2, SpO2, frecuencia cardíaca y frecuencia respiratoria se descargaron en un dispositivo de almacenamiento seguro.

 

Gasto ventricular izquierdo (LVO)

 

El monitor ultrasónico de gasto cardíaco (USCOM) se utilizó para medir el LVO [11]. El perfil de flujo Doppler para obtener el LVO se obtuvo colocando el transductor en el tórax en la posición supraesternal derecha para medir el flujo sanguíneo transaórtico. Se obtuvieron al menos cinco perfiles adecuados para calcular un valor promedio para LVO.  El software incorporado describió el perfil de flujo Doppler de LVO con un método de pantalla táctil poligonal de 5 puntos y calculó su área para calcular la integral de tiempo de velocidad (VTI). El volumen stroke o sistólico (VS) se calculó a partir de la ecuación  VS  =  VTI × CSA, donde CSA es el área de sección transversal de la válvula aórtica (calculada por la USCOM a partir de la longitud y el peso del neonato mediante las ecuaciones de Nidorf) [12]. Al definir el intervalo entre perfiles consecutivos, la frecuencia cardíaca se derivó y el LVO fue calculado por el software USCOM a partir de un promedio de al menos cinco perfiles (LVO =  VS ventricular izquierdo ×  frecuencia cardiaca) [11].   El LVO se midió 5 min antes y 5, 15, 30 min y 6 h después de la administración de fentanilo. Elegimos estos puntos de tiempo en función del pico de acción del fentanilo en los recién nacidos (5 - 15 min), mientras que la vida media de eliminación varía entre 6 y 32 h [13].
 

Outcomes

 

El  Outcome Primario fue la diferencia entre el RcSO2 medido 5 minutos antes y el RcSO2 medido en puntos de tiempo preespecificados después de la administración de fentanilo.

Los Outcomes Secundarios incluyeron las diferencias entre cFTOE, LVO y otros parámetros fisiológicos (SpO2, frecuencia cardíaca y frecuencia respiratoria) medidos 5 minutos antes y en puntos de tiempo preespecificados después de la administración de fentanilo.

Los datos demográficos, incluidas las variables prenatales, perinatales y neonatales, se registraron de los registros maternos y de la UCIN de cada sujeto inscrito.

 

Organización y Análisis de los datos


Los datos del monitor NIRS se analizaron inicialmente utilizando la versión sin conexión de la herramienta de análisis del sistema de monitorización INVOSTM. Antes del análisis, los artefactos se eliminaron manualmente. Los artefactos se definieron como: cambios en RcSO2 que no podían explicarse fisiológicamente o cambios que iban acompañados de una distorsión severa en los otros parámetros que sugerían movimiento o manipulación del bebé [14].

La extracción de oxígeno tisular fraccional (FTOE) se calculó mediante la fórmula: (SpO2 - RcSO2) / SpO2 [14].


Análisis estadístico

 

Los datos demográficos de todos los sujetos del estudio se resumieron mediante estadística descriptiva. Todas las variables continuas se expresaron como promedios (± desviación estándar [± DE]), mientras que las variables categóricas se expresaron como porcentajes. Con cada neonato actuando como su propio control, se realizaron análisis comparativos para los valores anteriores y posteriores al fentanilo para todos los outcomes utilizando análisis de varianza de medidas repetidas (ANOVA). Se consideró estadísticamente significativo un valor de p < 0,05.


Cálculo del tamaño muestral


El tamaño muestral se basó en el Outcome primario de interés. Se han realizado estudios limitados que han documentado medidas de tendencia central y dispersión para RcSO2 en recién nacidos prematuros [14, 15]. En un estudio reciente, Alderliesten et al. publicaron datos normativos para RcSO2 en una cohorte de 999 recién nacidos prematuros con un perfil demográfico similar al de nuestra población de la UCIN [14]. Basado en un α de 0.05, potencia establecida en 80% y un rango reportado de promedios de RcSO2 entre 62 - 71% con una SD de  7%, estimamos que para demostrar un cambio de 1  DE en RcSO2 usando ANOVA unidireccional por pares (4 comparaciones por pares), igualdad de 2 colas, se necesitarían 23 bebés [14, 16]. Suponiendo una tasa de abandono del 20% debido a fallas logísticas y retiro del consentimiento, determinamos un tamaño de muestra final de 28 neonatos.


Resultados


Se enrolaron en el estudio 28 neonatos con una edad gestacional media de 28 semanas (rango intercuartílico [IQR] 25-29 semanas) y un peso medio al nacer de 1.035 g (IQR 830-1.292 g). Todos los bebés enrolados recibieron una dosis intravenosa mediana de fentanilo administrada en forma de bolo durante 1 minuto de 1 μg / kg (IQR 1–1,7 μg / kg) antes de la colocación de un catéter venoso central insertado periféricamente. Ninguno de los infantes recibió una infusión continua de fentanilo durante o después del bolo. Diez de los 28 lactantes (mediana de EG 25 semanas [IQR 23-29 semanas]; mediana de peso al nacer 820 g [IQR 655-1,380 g]) estaban en ventilación mecánica (6 con oscilación de alta frecuencia; 4 con ventilación mecánica convencional) , 13 estaban con asistencia respiratoria no invasiva (11 con presión positiva nasal continua en las vías respiratorias; 2 con ventilación con presión positiva intermitente nasal) y los 5 neonatos restantes no tenían asistencia respiratoria en el momento del estudio. La mediana de edad posnatal en el momento del estudio era de 4 días (IQR 3-7 días). El flujo de pacientes se representa en la Figura 2. La Tabla 1 presenta las características basales de los niños enrolados.

 

 

Figura 2.-  Flujo de pacientes

 

 

Tabla 1.- Características basales de los neonatos incluídos

 

 

 

Los valores medios (± DE) de RcSO2, cFTOE y LVO 5 min antes del bolo de fentanilo fueron 73.6 (±  11.8)%,  21,9 (± 11,2) y 380 (± 147) ml / kg / min, respectivamente. El ANOVA de una vía no demostró diferencias significativas entre las medidas prefentanilo y posfentanilo para ninguno de los valores de RcSO2, cFTOE y LVO (Tabla 2; Figura 3). Las pruebas post hoc con la prueba de comparación múltiple de Tukey no mostraron diferencias significativas entre los valores anteriores y posteriores a la medicación. El análisis de sensibilidad que incluyó sólo a los lactantes que estaban en ventilación mecánica en el momento del estudio también arrojó resultados similares (valor p de ANOVA de una vía para los 3 parámetros > 0,05). No se demostraron diferencias significativas entre las medidas pre-fentanilo y post-fentanilo de otros parámetros fisiológicos tales como frecuencia cardíaca, SpO2 y frecuencia respiratoria (Tabla 3).

 

Tabla 2.-   Valores de RcSO2, cFTOE y LVO  a nivel basal y post-administración de bolos de Fentanilo

 

 

 

       

 

Figura 3.- a) Diagrama de valores de RcSO2 en 5 puntos de tiempo antes y después de la administración de fentanilo. b)Diagrama de caja de valores de cFTOE en 5 puntos de tiempo antes y después de la administración de fentanilo. c) Diagrama de caja de los valores de Gasto de VI en 5 momentos antes y después de la administración de fentanilo.

 

 

Tabla 3.- Parámetros fisiológicos (Frecuencia cardíaca, SpO2 y frecuencia respiratiria)  basales y post-administración de bolos de fentanyl

 

 

 

Discusión

 

En este estudio observacional prospectivo, los autores demuestran que la administración de una dosis en bolo de fentanilo de 1 a 2 μg / kg / min no alteró significativamente la oxigenación cerebral regional, la extracción de oxígeno del tejido cerebral regional y el Gasto cardíaco de ventrículo izquierdo en neonatos muy prematuros hemodinámicamente estables. Existe una preocupación creciente por el vínculo entre el uso de fentanilo y los resultados deficientes del desarrollo neurológico en los bebés prematuros. En un estudio observacional reciente, McPherson et al. [17] encontró que la dosis acumulada de fentanilo en recién nacidos prematuros se correlacionó significativamente con la reducción del diámetro cerebeloso transversal (r = 0,461, p = 0,002). En otro estudio, Lammers et al. [18] encontró que hubo una disminución significativa en el score de habilidades motoras entre recién nacidos prematuros que recibieron fentanilo en dosis altas versus dosis bajas / sin dosis (p = 0.026). Por lo tanto, la alteración de la perfusión cerebral, ya sea directa o indirectamente, mediada a través de la alteración del gasto cardíaco, puede ser un factor que contribuya a tales hallazgos epidemiológicos. Sin embargo, en este estudio no pudimos demostrar ningún efecto significativo de una sola dosis en bolo de fentanilo sobre la oxigenación cerebral o la hemodinámica.
El uso de medicamentos no aprobados (off-label) es un problema muy poco reconocido en el cuidado neonatal. En un estudio observacional reciente, Schweigertova et al. [19] mostró que 88.6% de los recién nacidos de cualquier edad gestacional, ingresados a UCIN, reciben al menos un fármaco off - label o no autorizado durante su estadía en UCIN. El número es aún más asombroso en prematuros extremos (< 28 semanas de gestación), donde el 99.5% de los ingresados ​​a UCIN están expuestos a uno o más medicamentos off - label o no autorizados durante su estadía [20].  Medicamentos off-label como fentanilo, paracetamol , furosemida, heparina, propranolol, sildenafil y espironolactona han encontrado su camino en el uso regular en la UCIN con beneficios tangibles a corto plazo [20]. Sin embargo, la seguridad y eficacia de tales medicamentos se han extrapolado en gran medida de estudios en adultos. Con la creciente disponibilidad de tecnologías no invasivas como NIRS, los investigadores están explorando cada vez más los efectos de diferentes medicamentos off - label sobre la oxigenación cerebral en los bebés prematuros ingresados ​​en la UCIN. Se han utilizado con éxito estudios similares que utilizan mediciones de RcSO2 para evaluar el efecto de otros fármacos como la morfina, midazolam, indometacina, ibuprofeno, paracetamol y cafeína sobre la oxigenación cerebral en prematuros [21-24]. Tales estudios han llevado a los RCTs a explorar regímenes de infusión más seguros para indometacina e ibuprofeno en recién nacidos prematuros [25, 26].

Recientemente se ha explorado el efecto de un protocolo de premedicación que incluye fentanilo como uno de los tres medicamentos administrados antes de una intubación endotraqueal no emergente sobre el RcSO2 y el gasto cardíaco en recién nacidos a término y prematuros [8]. Sin embargo, hasta donde sabemos, este es el primer estudio que explora los efectos de un bolo único de fentanilo intravenoso sobre la oxigenación cerebral y la hemodinamia en prematuros. La medición de saturación de oxígeno regional  utilizando un dispositivo NIRS se ha utilizado como sustituto de la oxigenación cerebral regional. Ha sido demostrado por Caicedo et al. [27] que las alteraciones en la autorregulación cerebral medidas mediante NIRS se correlacionan con los outcomes clínicos a largo plazo utilizando los scores de Bayley y Griffith a los 12 y 24 meses de edad gestacional corregida. En comparación con la oximetría de pulso que solo proporciona una medida de la saturación de oxígeno arterial restando el flujo no pulsátil, NIRS proporciona un promedio ponderado de las señales de saturación de oxígeno de las arteriolas, vénulas y capilares.
Es por eso que la saturación de oxígeno regional derivada de NIRS (RSO2) refleja un balance del suministro y demanda de oxígeno tisular local, cuantificado por el FTOE [28]. En nuestro estudio, pudimos determinar con precisión el cFTOE marcando el tiempo de los valores de RcSO2 y SpO2. Esto se logró enlazando en tiempo real los datos de RcSO2 desde el INVOS 5100c al monitor Philips Intellivue MX800 que registró la SpO2, utilizando el módulo Intellibridge (PhilipsTM). Además, para la evaluación hemodinámica, optamos por utilizar el dispositivo USCOMTM en lugar de la ecocardiografía de cabecera tradicional. Esto se hizo para minimizar la manipulación de los niños prematuros ya que se requirieron múltiples evaluaciones en un corto período de tiempo. Aunque no probamos la validez de las mediciones de USCOM en este estudio en particular, la confiabilidad y validez de USCOMTM frente a la ecocardiografía convencional se han probado satisfactoriamente en estudios neonatales recientes [11, 29]

Hay varias limitaciones de este estudio.

En primer lugar, solo medimos los cambios fisiológicos a corto plazo de la oxigenación y perfusión cerebrales en lugar de las consecuencias clínicas de la medicación en este estudio. Reconocemos que el fentanilo puede ejercer sus efectos a través de varios mecanismos directos e indirectos, y estos mecanismos pueden ser difíciles de distinguir a través de tales estudios a corto plazo.

En segundo lugar, obtuvimos datos de solo 6 h, según los tiempos de acción máxima y la vida media de eliminación. Por lo tanto, cualquier efecto tardío del bolo de fentanilo sobre la oxigenación / perfusión cerebral, aunque improbable, no fue capturado en este estudio.

En tercer lugar, estimamos las diferencias de RcSO2, cFTOE y LVO en puntos de tiempo fijos después de la administración de fentanilo, como se menciona en los métodos. Por lo tanto, podríamos haber pasado por alto diferencias más sutiles que ocurren entre esos puntos de tiempo preespecificados.

Finalmente, se midió el efecto de una única dosis en bolo de fentanilo sobre la oxigenación cerebral en los recién nacidos prematuros en lugar de los efectos cerebrovasculares de la dosis acumulativa, que podría estar relacionada con los resultados adversos a largo plazo.


Conclusión


En resumen, nuestro estudio muestra que la administración de fentanilo en bolos de 1 a 2 μg / kg / min para el dolor y sedación durante el procedimiento en recién nacidos muy prematuros estables no afecta la oxigenación cerebral, la extracción de oxígeno del tejido cerebral y el gasto cardíaco en los recién nacidos prematuros. Sin embargo, nos abstenemos de comentar sobre los efectos a largo plazo de las dosis en bolo únicas o múltiples de fentanilo, así como de la infusión de fentanilo, sobre los resultados del desarrollo neurológico según los resultados de nuestro estudio.

 

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