Infecciones en la interfaz materno-fetal: descripción general de patogenia y defensa

Christina J. Megli    Division of Maternal–Fetal Medicine,  University of Pittsburgh   USA       Nature Reviews | Microbiology  Agosto 2021

Las infecciones durante el embarazo pueden tener consecuencias devastadoras para la madre embarazada y el feto en desarrollo. La Transmisión vertical, definida como infección del feto desde el huésped materno es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad durante el embarazo. En algunos casos, las infecciones bacterianas, virales y parasitarias inducen outcomes nefastos en el feto. Las secuelas de las infecciones en el embarazo incluyen efectos teratogénicos, que provocan anomalías congénitas; restricción del crecimiento, muerte fetal, aborto espontáneo y muerte neonatal; prematuridad y morbilidad materna (Figura 1).

Figura 1.- Rutas de transmisión a través de la placenta y consecuencias de la infección.

a.- Los patógenos TORCH (Toxoplasma gondii, otros, virus de la rubéola, citomegalovirus, virus del herpes simple) pueden acceder al compartimento intraamniótico a través de múltiples mecanismos, incluyendo transmisión transplacentaria directa, daño o rotura placentaria y / o hemorragia fetal-materna. Además, los patógenos se pueden transmitir ascendiendo por el tracto genital.

b.- Las infecciones durante el embarazo pueden afectar al huésped materno, al feto y / o a la propia placenta. Los resultados de la infección y la respuesta inflamatoria tienen consecuencias en cada sitio.

La transmisión vertical de patógenos a través de la interfaz materno-fetal puede causar infección fetal, la que puede alterar la organogénesis y se asocia con anomalías congénitas de todos los sistemas de órganos principales (tabla 1).
 

Tabla 1.- Patógenos TorcH y características de sus infecciones

Las anomalías congénitas están presentes en ~ 3% de los nacidos vivos y la proporción atribuible a infección no está bien definida^1–3.

La pérdida del embarazo por aborto espontáneo o muerte fetal (definida como muerte fetal intrauterina después de 20 semanas) también puede ser causada por una infección. Aproximadamente el 10-30% de todos los mortinatos tienen etiología infecciosa^4-7, aunque las bajas tasas de pruebas diagnósticas para infecciones durante el embarazo pueden resultar en una subestimación de este valor. La tasa de pérdida del embarazo varía con la edad gestacional en el momento de la infección y según el patógeno específico. Por ejemplo, la infección por Treponema pallidum provoca pérdida del embarazo o muerte fetal hasta en el 50% de los casos⁸, mientras que la infección por parvovirus B19 provoca la pérdida del embarazo o la muerte fetal en < 3% ⁹. Los mecanismos de pérdida del embarazo en el contexto de infecciones por "TORCH" (Toxoplasma gondii, otro, virus de la rubéola, citomegalovirus, virus del herpes simple) pueden ser mediados por patógenos, mediadas por placenta y / o pueden ser a través de un parto previable inducido por inflamación.

También hay resultados de infecciones congénitas que no se manifiestan hasta después del parto. Estos pueden incluir pérdida de audición, retrasos en el desarrollo y / o ceguera, como se detalla a continuación. La inflamación iniciada por una infección del huésped materno es también una causa conocida de trabajo de parto prematuro y puede resultar en un parto previo o secuelas de prematuridad¹⁰ con consecuencias de por vida para el neonato. Los recién nacidos pueden tener secuelas de infecciones maternas incluso con desarrollo a término¹¹, lo que demuestra que la respuesta fetal a la infección no se limita a los efectos de la prematuridad.
La sepsis de inicio temprano,  causa importante de morbilidad y mortalidad neonatal, particularmente en los recién nacidos prematuros o de bajo peso al nacer, está fuertemente asociada con la infección materna^12-14. En esta revisión, destacamos los mecanismos patogénicos moleculares de patógenos seleccionados que tienen efectos distintos durante el embarazo. El acrónimo TORCH se acuñó para referirse a los patógenos que se sabe que atraviesan la barrera materno-fetal y causan enfermedades congénitas en el feto¹⁵. Además de los patógenos TORCH tradicionales, también describimos la patogenia de patógenos emergentes con secuelas importantes para la gestante, el feto y / o el neonato.

Estructura y defensas de la Placenta
 

Para comprender los mecanismos de transmisión vertical, es fundamental comprender la estructura y función únicas que existen en la interfaz materno-fetal. La placenta humana es un órgano complejo compuesto principalmente por tipos de células especializadas derivadas del feto. dado que las diferencias específicas por edad gestacional en la estructura placentaria y la composición celular se han revisado en detalle en otro lugar^16,17, proporcionamos una descripción concisa de la estructura y el desarrollo de la placenta humana a continuación para proporcionar un marco para abordar los mecanismos de patogenia.

En Figura 2a se observa una descripción general de la estructura de la interfaz materno-fetal y en Figura 2b se muestra como placenta humana se desarrolla cuando los trofoblastos derivados del feto, el principal tipo de célula que comprende la placenta, forman el trofectodermo. El trofectodermo forma una barrera celular en las primeras etapas del desarrollo para prevenir la infección del embrión. El proceso de desarrollo placentario continúa rápidamente desde ese punto en adelante y no se completa por completo hasta el final del primer trimestre, sufriendo una serie de cambios morfológicos notables (revisados ​​en referencia 18). Estos cambios dan como resultado el desarrollo de vellosidades coriónicas, que forman el contacto principal entre la placenta derivada del feto y el suministro de sangre materna que eventualmente bañará estas estructuras.

Figura 2.- Estructura y composición celular de la interfaz materno-fetal.

a.- La estructura de la interfaz materno-fetal incluye la decidua materna y la placenta derivada del feto. La microvasculatura uterina materna se remodela para formar arterias espirales, que llevan sangre a las vellosidades coriónicas en el espacio intervelloso.

b.- La placenta sufre una serie de cambios morfológicos rápidos a lo largo de la gestación. Al principio del embarazo (izquierda), el blastocisto se diferencia en el embrión y el trofectodermo, el tipo de célula más temprana que formará la placenta. Los trofoblastos invasores comienzan a invadir la decidua, donde se forma el sincitiotrofoblasto temprano y se infiltra en el endometrio. A lo largo del primer trimestre (al medio de la figura), las vellosidades coriónicas se forman y permanecen inmaduras hasta las últimas etapas de este trimestre. Las vellosidades inmaduras están cubiertas por la capa de sincitiotrofoblasto, con una capa contigua de citotrofoblastos debajo de esta capa. El estroma de las vellosidades en el primer trimestre contiene vasos fetales, que comienzan a formarse alrededor de las seis a ocho semanas de gestación. La microvasculatura materna sufre una remodelación extensa durante el primer trimestre, y la placenta pasa a ser hemocorial al final de esta etapa de la gestación. En el segundo y tercer trimestre (derecha de figura ), las vellosidades coriónicas maduran y permanecen cubiertas por el sincitiotrofoblasto. Sin embargo, a diferencia de las vellosidades inmaduras del primer trimestre, la capa de citotrofoblasto se vuelve discontinua en las últimas etapas de la gestación. En esta etapa, la microvasculatura fetal está completamente desarrollada y el estroma velloso se enriquece en células de Hofbauer derivadas del feto, que se reducen en número más cerca del término completo.

Las células madre de trofoblasto dan origen a citotrofoblastos (CTBs), las células mononucleares proliferativas de la placenta y el sincitiotrofoblasto (STB), una capa de células contiguas multinucleadas que cubre toda la superficie de las vellosidades coriónicas placentarias. Durante el primer trimestre, la placenta sufre cambios morfológicos sustanciales que dan como resultado la estructura vellosa que tendrá durante el resto del embarazo (figura 2b). El final del primer trimestre también marca la transición crucial a una placenta hemocorial, en la que la sangre materna contacta directamente con la placenta derivada del feto. Este proceso requiere trofoblastos extravellosos (EVTs) para remodelar la microvasculatura materna, lo que finalmente permitirá el suministro de sangre materna a la superficie de las vellosidades coriónicas placentarias. Este es un punto crucial ya que discutimos los mecanismos de transmisión vertical microbiana, que podrían diferir notablemente entre el primer trimestre, cuando no hay contacto directo entre la placenta y la sangre materna, y las últimas etapas del embarazo una vez que se establece la placenta hemocorial.
El STB es la principal barrera contra la propagación hemocorial de agentes infecciosos, particularmente desde el punto de establecimiento de una placenta hemocorial. Como los CTB proliferativos se encuentran subyacentes al STB, también se benefician de la protección de esta capa de células fusionadas. Las vellosidades coriónicas contienen barreras adicionales a la infección que residen en el estroma velloso, incluyendo macrófagos derivados del feto (células de Hofbauer) y la microvasculatura fetal, que deben ser rotos para que un agente infeccioso llegue a la sangre fetal. Trabajos recientes también sugieren que tipos de células inmunes derivadas de la madre están muy cerca de la placenta derivada del feto y, por lo tanto, pueden impartir una capa adicional de protección inmune¹⁹. Por lo tanto, al considerar los mecanismos de transmisión vertical microbiana, es importante recordar que la transmisión al feto requiere la infección de múltiples tipos de células y / o la ruptura de las barreras celulares, la más formidable de las cuales es la STB, como se analiza a continuación. Dado su papel central en la protección del feto, tal vez no sea sorprendente que la placenta haya desarrollado mecanismos de acción antimicrobiana altamente eficientes de defensa. En las siguientes secciones, revisamos los mecanismos físicos e inmunológicos clave de la defensa placentaria contra la infección.

Defensas físicas

Como se describió anteriormente, el STB cubre la totalidad de las superficies vellosas coriónicas. El STB contiene más de 60 mil millones de núcleos y tiene una superficie de 5 m² en la mitad de la gestación y de 11 a 12 m²  al término completo²⁰   -  una capa celular única aproximadamente del tamaño de un dormitorio pequeño ! .  La propia naturaleza del STB fusionado proporciona una barrera poderosa para la transmisión microbiana, dado que muchos patógenos eluden otras barreras celulares debilitando directa o indirectamente las uniones célula-célula (revisado en Referencia 21). Además de la ausencia total de uniones celulares, la superficie del STB también representa una barrera para la adhesión e invasión microbiana dada la presencia de una densa red cortical de actina subyacente al borde en cepillo (Figura 3).

Figura 3.- Defensas placentarias frente a patógenos. Dado su papel como barrera primaria para la diseminación hematógena de agentes infecciosos, la placenta humana ha desarrollado mecanismos dispares y no superpuestos de defensa antimicrobiana. Estos se pueden dividir en al menos tres categorías, defensas físicas (izquierda),  liberación constitutiva de efectores antimicrobianos (centro)  y / o una sólida respuesta inmune innata a la infección (derecha). Las defensas físicas incluyen la falta de uniones célula-célula de la capa de sincitiotrofoblasto, lo que previene el daño de las uniones intercelulares mediado por la inflamación que podría comprometer la integridad de esta barrera. Las defensas físicas adicionales incluyen la densa red cortical de actina que se encuentra subapical al denso borde en cepillo del sincitiotrofoblasto. Otra forma de defensa implica la liberación constitutiva de potentes efectores antimicrobianos tales como microARNs antivirales en vesículas extracelulares, citocinas (por ejemplo, interferones de tipo III) y péptidos antimicrobianos (al medio). La placenta también responde a los patógenos con una potente señalización inmune innata, que mejora aún más la liberación de sustancias de defensa antimicrobianas (derecha).

Por tanto, la naturaleza física compartida del STB proporciona mecanismos estructurales comunes para resistir diversos microorganismos. Sin embargo, cabe señalar que el STB no es la única barrera celular presente en la placenta humana. El estroma de la placenta también contiene barreras defensivas, incluyendo la microvasculatura de los vasos sanguíneos fetales, que también deberían romperse para que los microorganismos accedan a la sangre fetal. Las defensas físicas de la superficie vellosa restringen la adhesión y / o la invasión de patógenos no virales, incluyendo Listeria monocytogenes y T. gondii^22-24, pero los virus parecen ser capaces de entrar en trofoblastos primarios, lo que sugiere que algunos virus podrían superar las barreras físicas para la entrada de microbios^25-28.
 

Defensas inmunológicas

Decidua.

La superficie de la placenta que mira hacia la madre está en contacto directo con el revestimiento decidual del útero, y esta capa rica en leucocitos es una de las primeras líneas de defensa inmunitaria en la interfase materno-fetal. La decidua materna está en contacto directo y / o indirecto con las membranas fetales, las vellosidades placentarias y la circulación materna. La decidua se puede dividir según estos sitios de contacto: la decidua parietalis recubre la pared uterina; la decidua basal es el sitio de implantación y contacto velloso; y la decidua capsularis recubre la membrana fetal. Las capas deciduales contienen células T citotóxicas, auxiliares (helper)  y reguladoras, células asesinas naturales (natural killer o NK), células linfoides innatas, macrófagos y neutrófilos^29,30. Hasta el 40% de todas las células inmunitarias deciduales son leucocitos en el primer trimestre y también se observa un infiltrado rico en leucocitos en el parto^30-32.

La composición de las poblaciones de células deciduales muestra una variación específica por edad gestacional y es importante para la invasión del trofoblasto y para mantener y establecer el lecho vascular placentario^33,34. Como tal, particularmente en el primer trimestre, las células deciduales permanecen muy próximas a los EVT invasores y proporcionan defensas inmunes derivadas de la madre en estos sitios (revisado en referencia 35). A pesar de su composición como un sitio enriquecido con células inmunes, se ha sugerido que la decidua es un reservorio clave para los patógenos TORCH. El uso de explantes deciduales y los datos de exámenes patológicos de muestras clínicas sugieren que la decidua puede ser un sitio primario de replicación para varios patógenos TORCH, incluidos el citomegalovirus (CMV) ³⁶, el virus Zika (ZIKV) ³⁷ y L. monocytogenes³⁸, y por lo tanto podría formar una reservorio de patógenos en el sitio clave de la interfaz materno-fetal.
La interacción de la decidua con varios patógenos in vivo es compleja, ya que los leucocitos deciduales tienen distintas diferencias fenotípicas de los de la circulación periférica. Los macrófagos deciduales de origen materno exhiben propiedades únicas en comparación con otros macrófagos residentes en tejidos o monocitos circulantes sistémicamente^19,30,39,40. Los estudios sugieren que la composición decidual de las células inmunes y su interacción con los trofoblastos pueden alterar su susceptibilidad a los patógenos.
Por ejemplo, las células NK deciduales poseen la notable capacidad de transferir granulisinas a trofoblastos para proteger de la infección por L. monocytogenes sin matar activamente estas células⁴¹. Estos y otros estudios destacan las estrategias a menudo únicas y complejas de protección antimicrobiana que existen en la interfaz materno-fetal. Las células inmunes de la decidua están en contacto con las células del estroma decidual, las que pueden influir en el comportamiento de las células inmunes. En particular, la decidua rica en células inmunes ha alterado la actividad en modelos de cocultivo, lo que refleja que la arquitectura compleja de la red de células inmunes dentro del estroma decidual modula la respuesta inflamatoria inmunitaria. Por ejemplo, la función de las células del estroma decidual se altera con el cocultivo con macrófagos⁴², células dendríticas y células NK de una manera dependiente de prostaglandinas⁴³. Además, la respuesta de las células del estroma decidual a la estimulación de patógenos es diferente de la de las células del estroma endometrial^44-46, lo que sugiere que el microambiente de la placenta tiene un papel en las defensas inmunitarias innatas.

Se han utilizado explantes deciduales para demostrar que las células T de memoria efectora CD8 + y las células NK pueden regular las infecciones del estroma decidual por CMV⁴⁷ y por virus del herpes simple. (VHS) ⁴⁸ . Estas interacciones multicelulares son difíciles de diseccionar y modelar, pero tienen implicaciones importantes para comprender el panorama inmunológico en la interfaz materno-fetal, ya que cada componente individual (por ejemplo, regulación de células estromales, microambiente hormonal, composición de leucocitos) podría tener un papel en la defensa inmunológica contra la infección.

Vellosidad coriónica.

Las poblaciones de células inmunes fetales en el desarrollo placentario y en patologías asociadas al embarazo se han revisado en otros lugares^49,50; por lo tanto, limitamos nuestra discusión en esta sección a estrategias defensivas específicas derivadas del trofoblasto. Además de proporcionar una defensa física contra la infección, también está claro que los trofoblastos vellosos forman una barrera química a la transmisión vertical microbiana. Los trofoblastos tienen una fuerte actividad inmune innata y secretan inmunomoduladores que son importantes para restringir la infección (Figura 3). En el caso de la infección viral, los trofoblastos humanos liberan de forma constitutiva interferones antivirales que restringen la infección tanto de forma autocrina como paracrina^51,52, lo que parece ser específico para el STB. La liberación de interferones es una característica muy singular de los trofoblastos, ya que los interferones generalmente solo se inducen en respuesta a la detección de una infección viral. Como los efectores antivirales de la vía del interferón, los genes estimulados por interferón (ISG) pueden ejercer potentes propiedades citotóxicas y proinflamatorias.

Los interferones derivados de trofoblasto son exclusivamente los de la familia de interferones de tipo III: IFNλ1, IFNλ2 e IFNλ3. En ratones, los interferones de tipo III también confieren protección contra infecciones virales, y la deleción del receptor de estos interferones en la placenta sensibiliza al feto a la infección por ZIKV⁵³. La restricción mediada por interferón tipo III de infección en ratones está estrechamente asociada con la edad gestacional, y la mayor protección ocurre después de la placentación^53,54. Además, los IFNλ administrados de forma profiláctica o terapéutica en el contexto de la infección por ZIKV en ratones protegen contra la transmisión vertical^53,54

Además de los interferones, los trofoblastos humanos también secretan microARN antivirales que se empaquetan en exosomas placentarios, que confieren una amplia protección antiviral en las células receptoras no placentarias y pueden aislarse del suero de mujeres embarazadas^{25,51,55–57}. Dadas estas potentes y no redundantes defensas antivirales, tal vez no sea sorprendente que la mayoría de los virus no puedan replicarse directamente en el STB. Sin embargo, cabe señalar que los efectos de los interferones de tipo I (IFNα e IFNβ) pueden ser distintos de los de los interferones de tipo III. Se ha demostrado que la inducción de la señalización del interferón tipo I materno daña la placenta en ratones in vivo y en explantes de tejido humano ex vivo⁵⁸. Aunque los mecanismos de estos efectos opuestos aún no se han aclarado por completo, al menos una ISG, proteína transmembrana inducida por interferón (IFITM), inhibe la fusión de CTBs con STB^59,60, lo que puede indicar que la expresión de ésta y quizás otras ISGs deben regularse estrictamente en la placenta para evitar daños mediados por interferón. En el caso de la infección bacteriana o parasitaria, muchos estudios destacan la naturaleza resistente del STB, que se ha atribuido en gran medida a las propiedades de barrera física^22-24,61

Sin embargo, de manera similar a las propiedades de la resistencia antiviral, está claro que la placenta humana también usa vías moleculares adicionales para resistir la infección por patógenos no virales. Además de la liberación constitutiva de interferones antivirales, la placenta humana secreta otras citocinas que probablemente funcionan para limitar las infecciones tanto de manera autocrina como paracrina. Por ejemplo, la activación constitutiva del inflamasoma en los trofoblastos placentarios da como resultado la liberación constitutiva de citocinas, incluidas IL-1β, IL-18 e IL-1α, las que se pueden encontrar circulando sistémicamente en mujeres embarazadas⁶². Además, la infección de explantes de placenta humana con L. monocytogenes induce de forma robusta la señalización del inflamasoma, cuya inhibición sensibiliza a los trofoblastos a la infección⁶². Al igual que los efectos de los interferones, los efectos paracrinos de las citocinas asociadas al inflamasoma también protegen de la infección, ya que la IL-1β derivada de la placenta prepara las células inmunes circulantes para la activación posterior del inflamasoma y protege de la infección por L. monocytogenes⁶². Por el contrario, la activación del inflamasoma en el STB también se ha implicado en una mayor gravedad de los outcomes neonatales asociados con la malaria placentaria⁶³, lo que sugiere que, de forma similar a la señalización del interferón, el equilibrio de esta señalización es crucial.
No hay evidencia que sugiera que los productos secretados derivados de la placenta defiendan directamente contra las infecciones parasitarias. De hecho, los mismos factores derivados de la placenta que protegen contra los virus no ejercen ningún efecto sobre la infección por T. gondii⁵⁶. En cambio, en el caso de T. gondii, la placenta libera diversos factores inmunomoduladores, incluidos los quimioatrayentes de células T reguladoras, quimiocina 22 del motivo C-C (CCL22) y CCL17 en respuesta a la infección²³ (Figura 3). Sin embargo, aún no se ha definido el impacto de esta señalización en las consecuencias maternas y / o fetales de la infección.

Patógenos TORCH

Como se discutió anteriormente, los patógenos TORCH constituyen un número limitado de microorganismos con efectos teratogénicos conocidos. En las siguientes secciones, revisamos los miembros clave de este grupo que pertenecen a las categorías de bacterias, virus y parásitos, y las consecuencias de estas infecciones (Tabla 1).

Bacterias

Listeria monocytogenes.

L. monocytogenes es una pequeña bacteria Gram positiva que se transmite a través de alimentos contaminados. La listeriosis en el embarazo causa prematuridad y muerte fetal y aumenta la morbilidad materna con mayores tasas de meningitis y sepsis durante el embarazo (Tabla 1). En un brote reciente en Sudáfrica, la tasa de mortalidad de los neonatos fue 28% y de las mujeres embarazadas fue 8% ⁶⁴. La morbilidad asociada al embarazo durante este brote fue responsable del 50% de los casos que se presentaron a la atención de la salud⁶⁴. A pesar de la inmadurez del sistema inmunológico fetal al comienzo del embarazo, se ha demostrado que el tratamiento de L. monocytogenes en el primer trimestre después de la exposición mejora los resultados fetales^65–67. Por el contrario, no se ha demostrado definitivamente que el tratamiento después del primer trimestre cambie el curso de la enfermedad en el feto, pero se recomienda para mejorar los resultados maternos⁶⁸. Esto probablemente se deba a una mayor susceptibilidad del feto a la infección por L. monocytogenes después del primer trimestre y sugiere que existen diferencias específicas por edad gestacional en la transmisión vertical. Después de entrar a través de la mucosa entérica, L. monocytogenes se propaga de célula a célula manipulando la polimerización de actina.
Se desconoce el mecanismo de transmisión transplacentaria de la bacteria. En cultivos ex vivo, el STB es altamente resistente a la infección^24,62. Los factores de virulencia bacteriana necesarios para entrar en otras células (por ejemplo, listeriolisina O e internalina B) no son necesarios para entrar en líneas celulares de trofoblasto de coriocarcinoma humano⁶⁹. La proteína bacteriana internalina InlA es importante para unirse a E-cadherina en trofoblastos primarios⁷⁰, pero su papel en el cruce de la barrera placentaria in vivo sigue sin estar claro, con efectos diferenciales en diferentes modelos animales^71,72. Juntos, estos datos sugieren que la transmisión a través de la barrera placentaria puede requerir factores de virulencia bacteriana adicionales, aunque no caracterizados. En consecuencia, hubo una variación mínima de la cepa con respecto a la capacidad de infectar la placenta en estudios que utilizaron un modelo competitivo in vivo en cobayas⁷³, lo que sugiere que los factores de virulencia específicos del trofoblasto se conservan en las cepas epidémicas

Después de la colonización placentaria, la bacteria se disemina a los tejidos fetales y se puede resembrar nuevamente a los órganos maternos⁷⁴. En ratones, la polimerización de actina a través de la proteína bacteriana ActA se ha demostrado que es importante para la diseminación de célula a célula y transmisión a través de la interfaz materno-fetal⁷⁵

El factor de colonización bacteriano secretado internalina P es importante para distorsionar las células y permitir que las bacterias atraviesen la membrana basal⁷⁶, pero aún no se han caracterizado los mecanismos de transporte a través del STB a la membrana basal. Es importante destacar que la infección fetal se asocia con el desarrollo de abscesos placentarios y el reclutamiento de células inmunes innatas en la interfaz materno-fetal⁷⁷. Los estudios en modelos de primates no humanos demuestran que no se requiere que la bacteria atraviese la barrera materno-fetal para causar inflamación placentaria, pérdida y compromiso fetal ⁷⁸, lo que sugiere que la pérdida del embarazo también puede ocurrir en ausencia de colonización bacteriana del feto.

Treponema pallidum.

T. pallidum es un teratógeno bien caracterizado. Esta bacteria tiene una longitud de 6 a 20 μm, tiene un genoma pequeño de solo 1.041 marcos de lectura abiertos y una membrana externa que cubre una capa de peptidoglicano, pero con un mínimo de proteínas expuestas a la superficie y sin lipopolisacárido⁷⁹. La falta de proteínas de superficie puede facilitar la evasión de la respuesta inmune y la notable longevidad de la bacteria en el huésped humano⁷⁹. T. pallidum puede colonizar y causar enfermedades en todos los sistemas de órganos fetales y es el agente causante de la sífilis congénita (Tabla 1). Más del 50% de las mujeres con sífilis tienen resultados adversos en el embarazo^80-82, y la transmisión fetal causa una amplia variedad de patologías neonatales que incluyen meningitis, osteocondritis, supresión de la médula ósea e hidrops^83-85 (tabla 1). La sífilis congénita está en aumento en los Estados Unidos, con 1.306 casos reportados en 2018 (referencia 86) y es una de las principales causas de pérdida fetal mediada por infección y morbilidad neonatal en el mundo en desarrollo, causando un estimado de 150.000 mortinatos, 60.000 muertes neonatales y 100.000 infecciones de lactantes al año^81,82.
La fisiopatología de la transmisión congénita de T. pallidum sigue siendo en gran parte desconocida. Las secuelas del feto con sífilis congénita dependen tanto del estadio materno de la infección como de la edad gestacional del feto^84,85. La transmisión congénita ocurre con menos frecuencia en embarazos posteriores, una observación conocida como ley de Kassowitz. Esta observación sugiere que la respuesta inmune materna a T. pallidum puede limitar la frecuencia de la sífilis congénita, pero el riesgo de transmisión vertical nunca se elimina^87–90. Esto también se ha demostrado en un modelo de sífilis congénita en cobaya, que es el modelo mejor descrito para este fenómeno⁹⁰. Además, en el modelo de cobaya, la respuesta de IgM fetal se corresponde más con la transmisión vertical que con el ADN espiroquetal⁹¹, lo que sugiere que la respuesta inmune fetal es importante en la patogénesis de la sífilis congénita.
Se ha demostrado inflamación y maceración del tejido placentario en casos de pérdida del embarazo o muerte fetal intrauterina asociada con sífilis congénita en ausencia de anomalías congénitas, lo que sugiere que la tasa de pérdida fetal de hasta 50% asociada con la sífilis materna podría atribuirse a la respuesta inflamatoria. en la propia placenta^92,93. Junto con esto, la reacción de Jarisch-Herxheimer (respuestas inflamatorias intensificadas que ocurren con el tratamiento con antibióticos de la sífilis en el embarazo) se asocia con contracciones prematuras y evidencia de insuficiencia uteroplacentaria⁹⁴, lo que sugiere que la inflamación placentaria tiene un papel en la patogenia del parto prematuro asociado con la sífilis.

Otras bacterias

Como se mencionó anteriormente, la placenta forma una barrera que restringe eficazmente muchos patógenos bacterianos. Aunque hay evidencia de que la inflamación sistémica puede causar un parto prematuro y la fiebre en sí misma puede ser teratogénica, no hay evidencia de que otros patógenos bacterianos (por ejemplo, especies de Klebsiella, Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA), Escherichia coli) atraviesen rutinariamente la barrera placentaria y causen  infección fetal. Estos patógenos son causas importantes de morbilidad materna en el contexto de una infección materna sistémica (por ejemplo, pielonefritis), pero no son causas importantes de infección fetal, lo que sugiere que la barrera materno-fetal frente a múltiples patógenos bacterianos permanece intacta en el caso de la enfermedad sistémica materna. enfermedad y bacteraemia. Los mecanismos que subyacen a las defensas antibacterianas de la placenta en el contexto de la bacteriemia siguen sin estar caracterizados en gran medida.

Por el contrario, existe un subconjunto de patógenos bacterianos bien descritos que ascienden por el tracto genital y causan corioamnionitis (revisado en referencias ^95,96). La infección intraamniótica ocurre clásicamente en el contexto de la rotura de membranas, lo que sugiere que el puente de la membrana fetal proporciona una barrera importante para la infección fetal. En cultivos placentarios y neonatales se han encontrado patógenos endémicos de la microflora vaginal tales como estreptococo del grupo B (GBS), E. coli y especies de Bacteroides⁹⁷. Tanto los modelos de primates como los de murinos demuestran que los microorganismos vaginales pueden atravesar el tracto genital y causar una enfermedad diseminada en la cavidad fetal.  Típicamente, las infecciones surgen de la microbiota genitourinaria y pueden ser polimicrobianas^97,98. Para causar una enfermedad en la cavidad uterina, estas bacterias tendrían que ascender por la biopelícula microbiana vaginal y el tapón mucoso cervical antimicrobiano para entrar en contacto con las membranas fetales y causar una respuesta inflamatoria local.

Estreptococo Grupo B

El microorganismo mejor estudiado asociado con la infección ascendente y la enfermedad neonatal es el EGB , que puede causar sepsis neonatal con transmisión. El screening de colonización y la profilaxis intraparto con antibióticos disminuye la incidencia de sepsis neonatal de inicio temprano ⁹⁹. Se han observado biopelículas de EGB en las membranas fetales¹⁰⁰ y es una de las bacterias más comúnmente cultivadas en el contexto de infecciones intraamnióticas⁹⁷. El EGB coloniza el tracto genital en ~ 10 a 30% de las mujeres¹⁰¹. La predilección de algunos aislados por causar enfermedad neonatal sigue sin estar clara, pero el EGB activa la respuesta inmune innata de neutrófilos y macrófagos para iniciar la liberación de citocinas, la migración celular y el desarrollo de trampas extracelulares y bacteriolisis^102,103. Los mecanismos de cambio patogénico y determinantes de virulencia específicos para ascender por el tracto genital incluyen pili, adhesinas y sistemas reguladores alterados (revisado en las referencias 104,105).

E. Coli

E. coli también puede adherirse a las membranas fetales, aunque en menor grado que el EGB¹⁰⁶. E. coli, como EGB , habita en el tracto genital y gastrointestinal y comúnmente se aísla en el contexto de una infección intraamniótica. Con la implementación del screening universal y la profilaxis intraparto con antibióticos para el SGB, E. coli se ha convertido en el agente etiológico más común de la sepsis de inicio tardío en los recién nacidos^97,107. En los aislados obstétricos, los subgrupos filogenéticos son variables, pero los genes de las islas de patogenicidad para las fimbrias de tipo 1 y la adquisición de hierro están enriquecidos¹⁰⁸, lo que sugiere que la adquisición horizontal de genes es importante para causar enfermedades durante el embarazo. Al igual que con otros patógenos bacterianos, los factores de virulencia específicos que permiten que E. coli cause una enfermedad clínica y asciendan por el tracto reproductivo durante el embarazo siguen siendo objeto de estudio.

Virus

Tanto los virus de ADN como de ARN pueden atravesar la interfaz materno-fetal y causar enfermedad fetal. En las siguientes secciones, discutimos los virus teratogénicos clave y lo que se conoce con respecto a sus rutas de transmisión transplacentaria y resultados clínicos. Aunque el virus de la rubéola era una fuente importante de enfermedad congénita antes de los esfuerzos de vacunación exitosos, hemos restringido nuestra discusión a los virus más comunes actualmente asociados con la enfermedad congénita contemporánea: CMV, HSV1 y HSV2, parvovirus B19, VIH y ZIKV (Tabla 1)

Citomegalovirus.

El CMV es un miembro de la familia Herpesviridae y es una de las causas más comunes de infecciones verticales a nivel mundial. Es la causa más común de pérdida auditiva congénita en los Estados Unidos, y la carga mundial de morbilidad también es alta, aunque probablemente subestimada¹⁰⁹. Como otros virus del herpes, CMV entra en un estado latente después de una infección aguda y puede reactivarse posteriormente. En el contexto de una infección primaria materna, existe un riesgo de transmisión fetal de ~ 40%. Por el contrario, el riesgo de transmisión al feto después de la reactivación es < 0,05%, pero causa la mayor parte de la enfermedad clínica^110,111. Se han descrito variaciones específicas según edad gestacional en la infectividad y consecuencias fetales¹¹², lo que sugiere que las alteraciones en la interfaz materno-fetal durante la gestación regulan los mecanismos de la infección vertical por CMV. La histología placentaria en la infección congénita por CMV varía de normal a aguda e intervilositis crónica¹¹³. Los cuerpos de inclusión virales clásicos del ojo de búho ocurren con más frecuencia en el primer y segundo trimestres que en la placenta a término¹¹⁴.

Dado que otras revisiones recientes han proporcionado descripciones detalladas de los mecanismos por los cuales el CMV podría transmitirse verticalmente^115-117, aquí proporcionamos un descripción general más centrada. Se ha demostrado que el CMV infecta a los trofoblastos, pero con diferencias sustanciales de infectividad relacionadas con la edad gestacional²⁸. Dado que el CMV humano no infecta fácilmente a los roedores, los estudios in vivo de los mecanismos de transmisión vertical del CMV se limitan a cultivos de células primarias placentarias humanas y / o modelos de explantes. Aunque se han descrito modelos de cobayas de infecciones por CMV durante el embarazo¹¹⁸, estos no recapitulan completamente el fenotipo de las infecciones humanas por CMV durante el embarazo.

Los estudios de la infección por CMV en tejido humano demuestran una replicación activa en la decidua de origen materno, lo que puede generar un reservorio viral que podría aumentar la probabilidad de que el CMV cruce la barrera fetal en el contexto de una infección primaria^36,119. Específicamente, la enzima de edición de ARNm de apolipoproteína B 3A de tipo polipéptido catalítico (APOBEC3A) se ha implicado en el control de la replicación del CMV en la decidua, pero no en las vellosidades placentarias³⁷. Los estudios también han demostrado que el CMV puede infectar preferentemente a los pericitos placentarios para acceder al feto y que este podría ser un modo primario de infección en el contexto de la viremia materna¹²⁰. El papel que tienen estas células en la interfase materno-fetal permanece en gran parte sin caracterizar, pero pueden representar un sitio importante desde el cual el CMV puede atravesar la placenta y causar una infección congénita, particularmente con el avance de la gestación

Herpes simplex virus.

El VHS1 y el VHS2 pueden transmitirse al feto por vía transplacentaria, pero la transmisión a través del contacto con una lesión de diseminación del virus en el tracto genital es un modo de transmisión vertical mucho más común. HSV1 y HSV2 son neurotrópicos y permanecen latentes en el ganglio de la raíz dorsal después de la infección primaria. Al llegar al feto, estos virus son altamente teratogénicos y se asocian a la clásica tríada de manifestaciones en piel (aplasia cutis, cicatrización, erosiones), sistema nervioso central (ventriculomegalia, microcefalia, calcificaciones intracraneales) y ojos (coriorretinitis, atrofia), junto con con manifestaciones esqueléticas y pérdida fetal.

Un modelo de ratón recapitula la transmisión vertical, con pérdida fetal, malformaciones congénitas y neurotropismo, demostrando que la diseminación hematógena (más bien que una infección ascendente) es responsable de los efectos sobre el feto¹²¹. Los mecanismos de transferencia transplacentaria de HSV1 y HSV2 no están caracterizados en gran medida. El STB es resistente a la infección por HSV1 y HSV2, pero los EVTs son permisivos^25,122. Aunque los mediadores de entrada de HSV  HveA, HveB y HveC se expresan en EVTs, los anticuerpos contra HveA¹²² no bloquean la transmisión viral. La superficie materna de la placenta es positiva para HSV1 o HSV2 en el 9-28% de las mujeres que están asintomáticas en el momento del parto sin evidencia de transmisión fetal^123,124, lo que sugiere que la placenta y / o la respuesta inmune materna presentan una barrera contra la placenta transplacentaria. transmisión en mujeres con infección no primaria.

Parvovirus B19.

El parvovirus B19 es un virus de ADN monocatenario sin envoltura de la familia Parvoviridae. La infección por parvovirus B19 es común durante la niñez y causa fiebre baja, exantema maculopapular y exantema en la mejilla. La inmunidad humoral protege contra las infecciones y el 70% de la población adulta es inmune¹²⁵. La tasa de transmisión de la infección materna por parvovirus B19 al feto es 17 - 33% y la mayoría de los fetos tienen una resolución espontánea sin secuelas, aunque ~ 3% puede desarrollar hidrops no inmune por anemia fetal⁹. La pérdida fetal y la muerte fetal se asocian con infección incluso en ausencia de hidrops. Las secuelas de la infección varían con la edad gestacional, de manera que la infección después de las 20 semanas confiere un riesgo de pérdida fetal del 0,5%, mientras que antes de las 20 semanas la tasa aumenta en 30 veces ⁹.
El parvovirus B19 exhibe un fuerte tropismo por los precursores eritroides y la inmunohistoquímica demuestra que después de atravesar la placenta el virus alcanza el endotelio fetal ¹²⁶. Se ha demostrado que la proteína de la cápside del parvovirus B19 VP2 se une al globoside, que está presente en las superficies de los STB y CTB¹²⁷. También se ha demostrado que la proteína de la cápside VP2 se une a las células del trofoblasto velloso a través de glicolípidos globosidos¹²⁸. Después de la entrada del virus, la proteína no estructural 1 (NS1) induce la apoptosis en las células¹²⁹. De acuerdo con esto, la apoptosis también se ha demostrado en la placenta en embarazos gravemente afectados, lo que sugiere que la muerte fetal en ausencia de hidropesía puede resultar de daño placentario que afecta directamente la función¹³⁰. La secuela rara pero clásica del parvovirus B19 es la hidropesía fetal no inmune causada por una anemia grave y transitoria con pérdida tanto de eritrocitos como de precursores eritroides nucleados¹²⁹. Se ha informado discordancia de gemelos dicoriónicos en la infección y en las secuelas clínicas^131,132, lo que sugiere que las respuestas placentaria y fetal son importantes para limitar la enfermedad clínica, pero los mecanismos inmunes por los que esto ocurre no están claros.

HIV.

La transmisión congénita del VIH permanece asociada con la morbilidad neonatal global. El VIH se puede transmitir verticalmente a través de la ruta transplacentaria, durante el parto y / o durante la lactancia después del nacimiento. En ausencia de terapia antirretroviral (TAR), ~ 25% de los bebés nacidos de mujeres VIH positivas se infectan en comparación con < 2% de aquellos cuyas madres están en TAR¹³³. Las contribuciones relativas de las diversas rutas de transmisión vertical sugieren que cada una tiene un papel en la infección congénita por VIH, pero la mayoría de las infecciones congénitas ocurren con transmisión intraparto y exposición directa a secreciones y sangre maternas.

Ex vivo, explantes de vellosidades coriónicas aislados de placentas del primer trimestre y a término completo apoyan la infección por VIH,  sugiriendo la posibilidad de que la placenta pueda infectarse durante el embarazo^134,135. Sin embargo, aunque las proteínas y / o los ácidos nucleicos del VIH pueden detectarse en el tejido placentario recolectado de mujeres VIH positivas, esto ocurre con relativa poca frecuencia, y los estudios demuestran que la mayoría de placentas recolectadas de mujeres VIH positivas son negativas para el VIH^136-138. Estos datos coinciden con los datos epidemiológicos que sugieren que, aunque es posible la transmisión transplacentaria del VIH, es una ocurrencia poco frecuente (< 1% )^139,140. Sin embargo, la coinfección materna con otros patógenos como el CMV o la malaria puede aumentar aún más el riesgo de transmisión vertical y / o outcomes adversos. (revisado en referencia 141).

Zika virus.

El ZIKV es un virus de ARN de cadena positiva de la familia Flaviviridae que provocó un gran brote de más de 2000 casos de enfermedad congénita en 2015-2016, con epicentro en Brasil^142,143. El ZIKV se transmite a través de vectores dependientes (mosquitos Aedes aegypti)  y vías independientes de vectores  (por ejemplo, transmisión sexual ,  por transfusión de sangre y transmisión vertical).  Las infecciones maternas por ZIKV se asocian con una variedad de outcomes clínicos fetales que incluyen ventriculomegalia, microcefalia y retrasos en el desarrollo (Tabla 1), que ocurren en ~ 10% de los pacientes con infección materna¹⁴⁴. La discrepancia entre la infección fetal y las diversas secuelas neurológicas de la enfermedad ha llevado a la separación de la infección congénita por ZIKV y el síndrome congénito por ZIKV¹⁴⁵. Desde el brote inicial, los casos de enfermedad congénita por ZIKV han disminuido considerablemente, lo que sugiere que la inmunidad preexistente es importante para regular la infección por ZIKV del huésped materno. La infección por ZIKV en explantes de placenta humana y modelos de ratón sugiere claras diferencias de edad gestacional en la eficacia de la transmisión y las secuelas fetales, siendo la infección en el primer trimestre el que presenta el mayor riesgo^37,53,144.

Interesantemente,  se ha demostrado discordancia en gemelos para infecciones placentarias y neonatales con hasta un 50% de discordancia en pares de gemelos¹⁴⁶, y esta susceptibilidad puede recapitularse in vitro después del parto¹⁴⁷, lo que sugiere que los factores derivados de la placenta o el feto son importantes para limitar la transmisión vertical. Al igual que otros patógenos TORCH, los mecanismos por los cuales el ZIKV atraviesa la barrera placentaria siguen siendo en gran parte desconocidos (Figura 4), a pesar de una investigación considerable. Algunos estudios han asociado el tropismo de las células placentarias de la infección por ZIKV con la expresión del receptor, pero los receptores que son importantes en la unión de flavivirus (por ejemplo, la familia de receptores TAM) no lo son para la infección por ZIKV in vivo¹⁴⁸. Los estudios in vitro en ratones y ex vivo en humanos también han sugerido que los anticuerpos preexistentes contra el virus del flavivirus dengue relacionado (DENV), que es co-endémico con ZIKV, potencia la infección congénita por ZIKV^149,150 y facilita el cruce viral a través de la placenta.

 Figura 4.- Posibles mecanismos de transmisión vertical. Los mecanismos por los cuales muchos patógenos TORCH (Toxoplasma gondii, otros, virus de la rubéola, citomegalovirus, virus del herpes simple) acceden al feto no están claros. Sin embargo, los estudios sugieren que algunos de estos patógenos pueden utilizar vías similares para eludir la barrera placentaria. Estos mecanismos incluyen la infección de trofoblastos extravellosos (EVTscélulas verdes) y / o la infección de la decidua derivada de la madre, como por ejemplo a través de la infección directa de poblaciones de células inmunitarias maternas. Otras rutas posibles incluyen la infección directa de la transmisión a través de las vellosidades coriónicas, a través de la infección directa del sincitio (SYN) o mediante el daño mediado por inflamación de la capa de sincitiotrofoblasto que rompe la barrera y permite la transmisión.

Sin embargo, los datos de estudios en humanos en regiones endémicas sugieren que la inmunidad preexistente al DENV está asociada con un riesgo reducido de infección por ZIKV^151,152, lo que está respaldado por el trabajo en modelos de primates no humanos^153,154. Por el contrario, la preexposición al ZIKV sensibiliza al riesgo subsiguiente de DENV grave en humanos¹⁵⁵. Los modelos de primates no humanos de transmisión vertical del ZIKV han proporcionado importantes conocimientos sobre la naturaleza compleja de las infecciones materno-fetales con este virus (revisado en la referencia 156) y también han permitido estudios que investigan las secuelas neonatales e infantiles¹⁵⁷. Sin embargo, incluso estos modelos aún tienen que dilucidar los mecanismos precisos por los cuales el virus atraviesa la barrera placentaria. Tanto los modelos animales como los in vitro destacan la complejidad multifactorial de la transmisión vertical del ZIKV y sugieren que el modelado de este fenómeno puede ser difícil

Virus emergentes

Varios virus emergentes pueden tener un impacto importante en la madre y el feto durante el embarazo. Aunque el embarazo a menudo no está bien estudiado en el contexto de pandemias emergentes, hay datos que indican una mayor gravedad de la infección materna por el virus del Ébola (EBOV)  y reportes de transmisión vertical del virus de la fiebre del Valle del Rift (RVFV), síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 ( SARS-CoV-2), virus del Nilo Occidental (VNO) y virus de la encefalitis equina del este (EEEV).

EBOV

El EBOV pertenece a la familia Filoviridae, que son virus de ARN con envoltura de cadena negativa. Las infecciones por EBOV se asocian con hemorragia materna,  trabajo de parto prematuro, aborto espontáneo y muerte materna y fetal. La muerte materna ocurre en el 85% de los casos con casi el 100% de pérdida de la descendencia (muerte fetal, aborto espontáneo y muerte neonatal) ¹⁵⁸. Además de causar una enfermedad materna grave, también hay informes que sugieren la transmisión vertical de EBOV.

Durante el brote de 2013-2016 en África occidental se observó que mujeres embarazadas sobrevivían a la enfermedad por EBOV incluso con viremia clara, pero dieron a luz bebés muertos con niveles elevados de ARN viral en hisopados de placenta y feto hisopos, lo que sugiere una transmisión vertical de EBOV^159,160. Además, el antígeno EBOV se ha encontrado en el STB por inmunohistoquímica, aunque esta localización por sí sola es insuficiente para demostrar la transmisión vertical y, en cambio, puede sugerir que el STB restringió con éxito el acceso a la sangre fetal¹⁵⁹

^RVFV

El RVFV es un arbovirus de la familia Bunyaviridae que se transmite a través de un vector artrópodo y está asociado con una enfermedad grave en animales domésticos y ganado. En los rebaños, los brotes de RVFV se asocian con "tormentas de abortos", en las que se observan pérdidas fetales y / o mortinatos en hasta un 90-100% de las hembras preñadas. Un estudio de caso único ha demostrado la transmisión vertical en el tercer trimestre en humanos, y también se ha descrito un aumento de los abortos espontáneos y la muerte fetal en asociación con RVFV^161,162. En tejido placentario humano ex vivo, se ha demostrado la replicación viral tanto en el STB como en los CTBs^163,164, pero la ruta específica de transmisión vertical en el ganado y en los humanos, y si estas rutas son similares, sigue sin estar clara.

WNV

El WNV es un flavivirus transmitido por artrópodos asociado con una patología neurotrópica marcada. Ha habido varios informes de casos de transmisión vertical en humanos, y una serie de casos demostró una asociación con anomalías del sistema nervioso central (hidrocefalia, microcefalia y lisencefalia) ¹⁶⁵, pero se necesitan estudios de casos más amplios para confirmar la asociación y la frecuencia de la transmisión vertical permanece desconocida. En modelos de ratón, el WNV induce muerte y enfermedad fetal similar al ZIKV, lo que sugiere un potencial para causar enfermedad congénita in vivo¹⁶⁶. Además, el tejido de explante humano, incluyendo muestras de decidua, vellosidades coriónicas y membranas fetales, es permisivo en diversos grados¹⁶⁶. En las vellosidades placentarias, los EVTs son infectados preferentemente¹⁶⁶ y el STB sigue siendo en gran parte resistente a la infección^166,167, similar a lo que se describe para la infección por ZIKV.

Hallazgos similares con el virus Powassan (POWV) sugieren que algunos arbovirus neurotrópicos emergentes tienen el potencial de afectar el desarrollo fetal si se transmiten verticalmente¹³⁵. Por el contrario, otros arbovirus, incluidos el virus chikungunya (CHIKV) y el virus Mayaro (MAYV), no causaron enfermedad fetal en ratones y se replicaron de manera ineficaz en explantes de placenta humana, lo que sugiere diferencias en el potencial teratogénico de los arbovirus emergentes¹³⁵.

Sars- Cov - 2

Más recientemente, la pandemia de SARS-CoV-2 ha puesto de relieve la necesidad de centrarse en la salud de la mujer, especialmente durante el embarazo. Varios informes de casos de mujeres embarazadas con COVID-19- describen la infección del STB por inmunohistoquímica acompañada de lesiones patológicas placentarias^168,169. Es importante destacar que la gran mayoría de los casos no muestran ninguna evidencia de transmisión vertical^170-173, lo que sugiere que la placenta conserva su función de barrera incluso en el contexto de una infección y enfermedad maternas graves. Por lo tanto, a pesar de la magnitud de la pandemia, el riesgo para el feto como resultado de la transmisión vertical del SARS-CoV-2 parece ser mínimo y no hay datos que sugieran que el SARS-CoV-2 sea de alguna manera teratogénico por sí mismo.

Parásitos

Hay varias infecciones parasitarias relevantes en el embarazo que causan enfermedades fetales a nivel mundial. Estos parásitos difieren en el modo de transmisión al anfitrión materno, pero todos tienen implicaciones sustanciales para la salud maternoinfantil mundial.

Toxoplasma gondii.

Hay más de 200.000 casos de toxoplasmosis congénita en todo el mundo cada año¹⁷⁴. T. gondii infecta cerca de 6 a 70% de los fetos con la infección materna dependiendo de la edad gestacional en el momento de la infección, y puede tener consecuencias devastadoras, como ventriculomegalia, calcificaciones intracraneales, coriorretinitis y rara vez hidrocefalia^174-176. Los síntomas maternos ocurren solo en ~ 5% de los casos y, por lo tanto, las secuelas clínicas se caracterizan mejor en estudios en los que se realizan screening prenatales de rutina, ya que la infección materna es subclínica. Los fetos infectados al principio del embarazo tienen muchas más probabilidades de presentar una enfermedad clínica. Solo el 9% de las mujeres con seroconversión al final del embarazo dan a luz niños con retrasos en el desarrollo neurológico (en comparación con el 25% de las que presentaron seroconversión en el segundo trimestre) ¹⁷⁷.

La infección por T. gondii se ha estudiado ampliamente a nivel celular y molecular en muchas células no placentarias. La infección es un proceso de varios pasos que incluye la adhesión entre las moléculas de superficie de T. gondii y los proteoglicanos de la superficie de la célula huésped, la adhesión impulsada por la secreción de proteínas en la membrana plasmática del huésped y la invasión a la célula huésped mediada por interacciones entre las proteínas de la superficie del parásito y proteínas del parásito secretadas sobre la superficie celular (revisadas en las referencias 178,179). T. gondii también secreta efectores proteícos en la célula huésped durante la infección (revisado en referencias 180, 181). Estos efectores diversos alteran muchos aspectos fundamentales de la biología de la célula huésped, incluyendo las vías inmunes innatas que son importantes para la señalización defensiva¹⁸¹. A pesar de la caracterización en células no placentarias, los mecanismos de transmisión vertical de T. gondii siguen sin estar claros.
El STB muestra una clara resistencia a la infección por T. gondii, la que se produce a nivel de adhesión y replicación posterior a la entrada^23,24,61. Por el contrario, los CTBs y EVTs no muestran el mismo grado de resistencia^23,24, lo que sugiere diferencias específicas de tipo celular en los mecanismos de resistencia. Además de las defensas intrínsecas de las células, los trofoblastos también responden a la infección por T. gondii mediante la inducción específica de diversas citocinas y quimiocinas, incluyendo la inducción robusta de la quimiocina reguladora de células T CCL22 (referencia 23). Remarcablemente , esta inducción no está impulsada por la detección del trofoblasto, sino que requiere la administración del efector molecular GRA28 derivado de T.gondii- (referencias 23,182). Sin embargo, no está claro qué papel tienen las citocinas o quimiocinas derivadas de la placenta en la patogénesis y la transmisión vertical de T. gondii

Plasmodium especies.

De las cuatro especies de paludismo o malaria que causan enfermedades en los seres humanos, Plasmodium falciparum causa la mayoría de las enfermedades durante el embarazo. En áreas de baja transmisión y baja inmunidad preexistente, la infección congénita es sintomática y causa paludismo cerebral, síndrome de dificultad respiratoria, hipoglucemia refractaria y aborto espontáneo y mortinato. En áreas donde el parásito es endémico y la inmunidad preexistente es alta, la malaria puede causar anemia materna grave, parto prematuro y restricción del crecimiento fetal, y sigue siendo una de las principales causas de mortalidad neonatal^183-185. Se ha informado de infección congénita y los datos sugieren que la adquisición perinatal a través de la transmisión vertical también ocurre en áreas endémicas^186-188.
El parásito Plasmodium tiene una clara predilección por la placenta. La unión de los eritrocitos infectados a la placenta permite al parásito evadir la respuesta inmune materna cambiando los antígenos de superficie (que se describen en detalle a continuación), y las muestras histopatológicas de la infección patógena por paludismo contienen una gran cantidad de eritrocitos en el espacio intervelloso con parásitos e intervellositis agudas y crónicas. ^189,190. Debido a la carga de malaria placentaria, el transporte de nutrientes a través de la placenta se reduce, lo que pone de relieve cómo la función placentaria puede verse comprometida por la infección^191,192 (Figura 5). Los mecanismos para la unión específica a placenta y el secuestro de los eritrocitos infectados se ha caracterizado relativamente bien. Los eritrocitos infectados con Plasmodium se unen a receptores endoteliales para el secuestro tisular en tejidos no placentarios a través de antígenos de superficie variantes codificados por parásitos (VSAs) que son expresados ​​por el eritrocito infectado (revisado en la referencia 193).

La expresión de la familia de genes VSA "var" varía durante el curso de una infección. var codifica ~ 60 proteínas de la superficie de los eritrocitos anotadas la proteína 1 de la membrana de los eritrocitos de P. falciparum (PfEMP1), que son responsables de la adhesión a eritrocitos no infectados y otros tipos de células^193-195. Durante el curso de la infección, se produce una variación antigénica en la expresión de diferentes miembros de la familia en la familia de genes var, lo que permite la evasión inmunitaria.

Durante el embarazo, el parásito se adapta a la presencia de la placenta, permitiendo el secuestro placentario y la evasión inmunitaria, así como tambien la enfermedad materna y fetal (Figura 5). El gen de Plasmodium que codifica VSA 2CSA (var2csa) se transcribe selectivamente en el paludismo placentario y permite que el eritrocito infectado se adhiera al STB^195-197. Fuera del embarazo, el CD36 es un receptor principal para los eritrocitos infectados, pero el condroitín sulfato A (CSA) en el STB se convierte en el principal receptor de VAR2CSA y es importante para el secuestro placentario^198-200. La regulación positiva de VARCS2A por parte del parásito en eritrocitos infectados durante el embarazo permite la evasión de una respuesta inmune preexistente en áreas endémicas y explica cómo la primigravidez (es decir, estar embarazada por primera vez) es un factor de riesgo de enfermedad grave.
En consecuencia, los anticuerpos contra los VSAs específicos de la placenta, incluyendo VAR2CSA, no están presentes en los hombres y no se desarrollan hasta más tarde en el embarazo^201-203. Los VSA son los objetivos principales de la IgG materna, y los niveles elevados y una mayor afinidad por los VSA protegen de la enfermedad grave^204-206. El secuestro placentario de eritrocitos infectados causa afluencia de fagocitos y citocinas, que se cree dañan el STB adyacente y conduce a resultados adversos en ausencia de parasitemia fetal^194,207,208 (Figura 5). Recientemente, se ha demostrado que la autofagia placentaria, un mecanismo para mantener la homeostasis celular normal, está desregulada en la infección por malaria placentaria, lo que causa disminución del transporte de aminoácidos al feto y se ha implicado en el desarrollo de la restricción del crecimiento fetal ^209,210.

Figura 5.-  Paludismo placentario en zonas endémicas. Esquema de la interfaz materno-fetal en estado no infectado (panel izquierdo). Esquema de la interfaz materno-fetal en el contexto de la malaria (panel derecho). El parásito (amarillo) accede a la placenta a través de la circulación materna. El espacio intervelloso luego se convierte en un sitio de replicación del parásito donde el parásito sufre una variación antigénica de superficie, lo que finalmente conduce a un escape inmunológico y una mayor replicación que causa anemia materna. La anemia y la parasitemia maternas impiden sustancialmente el transporte de nutrientes a través de la placenta, lo que puede provocar una deprivación de nutrientes para el feto en desarrollo.

Trypanosoma cruzi.

La enfermedad de Chagas es causada por la infección por T. cruzi, típicamente por un vector artrópodo. La mayoría de las mujeres en edad reproductiva en áreas endémicas están infectadas y ~ 5% transmiten el parásito verticalmente²¹¹. La mayoría de los lactantes con infección congénita son asintomáticos, pero pueden desarrollar una enfermedad incapacitante y potencialmente mortal más adelante en la vida. Las características de la enfermedad de Chagas congénita sintomática incluyen score Apgar bajo, recién nacidos pequeños para la edad gestacional y signos de insuficiencia hepática e hidrops^212,213.
Diferentes cepas de T. cruzi demuestran un tropismo diferencial por el tejido placentario, aunque se desconoce la base mecánica de esto. La parasitemia materna alta se correlaciona con la transmisión congénita^214,215. A pesar de que la patología placentaria demuestra una predilección del parásito por la decidua, los explantes placentarios ex vivo demostraron que el parásito interactúa con el STB y causa destrucción y desprendimiento local, probablemente a través de la apoptosis^216,217. Curiosamente, los exosomas derivados de T. cruzi, un marcador de aumento de la carga parasitaria y enfermedad grave, causan inflamación y daño histopatológico al STB en explantes placentarios²¹⁸, lo que sugiere que estos exosomas pueden provocar daño mediado por inflamación y permitir que el parásito cruce la barrera sincitial.

Los mecanismos parasitarios responsables del daño tisular son un área de investigación en curso, pero se cree que una vez que el tripomastigoto obtiene acceso a la matriz extracelular intervellosa, su degradación promueve el acceso del parásito a la circulación fetal²¹⁶.

Conclusiones

Las infecciones durante el embarazo tienen consecuencias sustanciales. La complejidad y las características únicas de la interfaz materno-fetal han llevado al descubrimiento de múltiples vías de interacciones huésped-patógeno únicas en este nicho. Sin embargo, los mecanismos moleculares de la patogenia permanecen en gran parte sin caracterizar, en parte debido a la complejidad de definir las interacciones que ocurren entre el patógeno y los huéspedes maternos y / o fetales durante el contexto del embarazo.
Además, el modelado de la arquitectura tisular única y la inmunología de la interfaz materno-fetal crea complejidades adicionales al delinear las estrategias de transmisión vertical microbiana. Aunque el uso de modelos de ratón ha proporcionado información importante sobre varios aspectos del embarazo, existen diferencias sustanciales en la arquitectura placentaria entre humanos y ratones (revisados ​​en las referencias 16, 219) que limitan los correlatos directos de estos hallazgos a los humanos. Aunque las placentas de primates y cobayas tienen una arquitectura más similar a la de los humanos, estos modelos pueden ser difíciles de establecer y su falta de trazabilidad genética limita algunos estudios mecanicistas.

Por último, tanto las muestras clínicas como los tejidos primarios proporcionan modelos basados ​​en humanos para estudiar los mecanismos patógenos o la transmisión vertical de patógenos TORCH; sin embargo, puede haber un acceso limitado a placentas sanas para generar estos modelos. Recientemente, el desarrollo de modelos organoides derivados de células madre de los tipos de células maternas y fetales^220,221 en la interfaz materno-fetal ha abierto nuevas y emocionantes vías para modelar esta interfaz. Sin embargo, los modelos organoides carecen de componentes de células inmunes y no recapitulan la diafonía inmunológica que indudablemente altera las defensas antimicrobianas. Los fenotipos de células inmunitarias fetales y maternas en la interfase materno-fetal siguen siendo un área de investigación y caracterización activas. Una mayor comprensión de la contribución de las poblaciones de células inmunitarias enriquecidas en la interfaz será esencial para definir mejor los mecanismos de patogénesis en el embarazo.

Los estudios futuros que aclaren la complejidad de las interacciones entre los tejidos maternos y fetales y cómo estas interacciones son moduladas por patógenos son cruciales para el desarrollo de terapias dirigidas. Además, comprender los mecanismos de la patogénesis microbiana a través de la interfaz materno-fetal tiene implicaciones más amplias en el estudio de la infertilidad, el aborto espontáneo y los trastornos hipertensivos del embarazo y el parto, que pueden tener una etiología común. Aunque la complejidad del embarazo y las brechas actuales en la comprensión de muchos de los aspectos fundamentales de las infecciones en la interfaz materno-fetal representan un desafío, una mayor investigación de este aspecto crucial de la salud humana conducirá a estrategias que podrían mejorar sustancialmente la salud maternoinfantil. .

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