Congenital Cytomegalovirus Infection: Epidemiology, Timely Diagnosis, and Management

Carolyn M. Jenks,  Neoreviewss   Septiembre 2021

Brechas de práctica

1. El citomegalovirus congénito (CMVc) tiene un espectro de presentaciones que van desde asintomático hasta gravemente sintomático al nacer y puede presentarse como pérdida auditiva neurosensorial aislada. Las secuelas de inicio tardío pueden ocurrir en lactantes que están asintomáticos o sintomáticos al nacer. Existe una ventana crítica para el diagnóstico oportuno y definitivo de CMVc dentro de las primeras 3 semanas después del nacimiento.

2. Se ha demostrado que la terapia antiviral con valganciclovir oral durante 6 meses mejora la audición terminal y los resultados del desarrollo neurológico en bebés sintomáticos con CMVc. Todos los bebés con CMVc requieren una monitorización audiológica prospectiva para detectar el desarrollo o la progresión de la pérdida auditiva.

Epidemiología

El citomegalovirus (CMV) es un miembro de la familia de los herpesvirus y tiene una alta prevalencia e infecta a la mayoría de las personas en todo el mundo durante la infancia o la edad adulta temprana. (1) Se estima que la prevalencia entre las mujeres en edad reproductiva es del 58% al 79% en América del Norte y del 86% a nivel mundial. (2) (3) Como resultado, el CMV congénito (cCMV) es la infección intrauterina más común observada, (4) con una incidencia de aproximadamente 0,5% a 1,3% en los Estados Unidos (5) (6) y más en los países en desarrollo. países, lo que resulta en aproximadamente 20 000 a 30 000 neonatos infectados con CMVc en los Estados Unidos cada año. La transmisión intrauterina de CMV ocurre durante una infección materna primaria o una infección no primaria en mujeres embarazadas seropositivas que resulta de la reactivación del virus latente o de una infección con una cepa diferente; el tipo de infección materna tiene un impacto diferente en los niños afectados (Tabla 1).

Tabla 1.-  Impacto en niños con cCMV como resultado de Infección Primaria versus No Primaria

La infección materna primaria confiere un 40% de riesgo de transmisión al feto, mientras que la infección no primaria conlleva un riesgo de 0,5% a 2%. Dada la alta tasa de seropositividad materna, la mayoría de las infecciones por CMVc son el resultado de infecciones maternas no primarias. (7) Los estudios sugieren que es más probable que las manifestaciones graves en los bebés, incluidos los déficits neurológicos, sean el resultado de una infección congénita después de una infección materna primaria, pero las manifestaciones también pueden ocurrir después de una infección no primaria. (8) (9) Estudios previos han demostrado que aproximadamente del 10% al 15% de los lactantes con CMVc resultante de una infección primaria materna presentan síntomas al nacer y el 25% presenta secuelas a los 2 años de edad. Después de una infección materna no primaria, se espera que menos del 1% de los bebés con CMVc presenten síntomas al nacer y que el 8% tenga secuelas a los 2 años de edad. Sin embargo, un metaanálisis reciente no encontró diferencias en la tasa de manifestaciones sintomáticas en las infecciones maternas primarias y no primarias (odds ratio agrupado de CMVc sintomático: 0,83, intervalo de confianza del 95%: 0,55-1,27), lo que sugiere que se necesita más recopilación de datos. (10)
La infección materna en la primera mitad del embarazo se asocia con un menor riesgo de transmisión al feto, pero el riesgo de secuelas graves aumenta si la infección congénita ocurre durante este período. A pesar de los datos epidemiológicos disponibles y dada la sensibilidad y el valor predictivo positivo limitados de las imágenes prenatales, es difícil pronosticar qué bebés tendrán secuelas de CMVc. Esto pone de relieve la necesidad de realizar más investigaciones en esta área.
Para prevenir el CMVc, se pueden seguir medidas preventivas para las mujeres embarazadas, incluyendo las precauciones estándar (higiene de las manos) y limitar el contacto con la saliva de otras personas. No existe un screening de detección de CMV recomendada universalmente durante el embarazo y, hasta la fecha, no hay ninguna intervención probada para disminuir la transmisión al feto. Los esfuerzos de prevención que se están estudiando actualmente incluyen inmunoglobulina específica para CMV (11) (12) (13) (14) (que no ha mostrado beneficios de prevención reproducibles significativos), antivirales (15) (16) (en el caso de infección reconocida por CMV). durante el embarazo) y, lo que es más importante, el desarrollo de la vacuna contra el CMV. (17)

Manifestaciones clínicas

Las manifestaciones clínicas del CMVc varían desde la ausencia de secuelas a corto o largo plazo hasta la afectación multisistémica. Los síntomas del CMVc en el recién nacido incluyen cualquiera de los siguientes: anomalías del sistema nervioso central (microcefalia, malformaciones corticales, ventriculomegalia, calcificaciones periventriculares y / o quistes germinales), hipoacusia neurosensorial (SNHL), coriorretinitis, hepatoesplenomegalia, transaminitis, hiperbilirrubinemia directa, petequias / trombocitopenia y restricción del crecimiento intrauterino (RCIU). Los pacientes con SNHL  identificados poco después del nacimiento sin ninguna otra manifestación clínica se clasifican como un subgrupo de infección asintomática.
Entre un 5% y un 15% adicional de los recién nacidos CMVc que son asintomáticos al nacer sin SNHL desarrollarán secuelas de inicio tardío, la más común de las cuales es la SNHL. Dado que la SNHL es la secuela más común del CMVc, no es sorprendente que el CMVc sea la causa no genética más común de pérdida auditiva en niños, representando alrededor de una cuarta parte de los casos. La SNHL se presenta en el 20 - 65% de los neonatos con CMVc sintomático y en el 6 - 25% de los neonatos con CMVc asintomático (esto incluye neonatos con SNHL aislada poco después del nacimiento y aquellos pacientes que desarrollan SNHL de aparición tardía). (18) (19) La pérdida auditiva varía de leve a profunda, puede ser unilateral o bilateral y puede ser estable, progresiva o fluctuante.

Para los bebés afectados con SNHL, la pérdida rara vez mejora con el tiempo y la mayoría de los niños con SNHL (pacientes sintomáticos y asintomáticos) finalmente tienen una progresión de la pérdida. (20) (21) (22) El inicio de la pérdida auditiva puede retrasarse y puede ocurrir durante los primeros años de vida. (19) (20) Además, los pacientes afectados que presentan pérdida auditiva unilateral tienen un alto riesgo de desarrollar SNHL en el oído contralateral. Entre los casos sintomáticos de CMVc, RCIU, petequias, microcefalia y hallazgos anormales de neuroimagen se asocian con SNHL. (23) (24) (25) (26) Entre los neonatos asintomáticos con CMVc, la prematuridad y el bajo peso al nacer están asociados con la SNHL. (18) (27) (28) No existe un método confiable para predecir qué niños con CMVc desarrollarán SNHL. La morbilidad a largo plazo en pacientes con CMVc es el resultado de una discapacidad neurológica e incluye parálisis cerebral, alteraciones motoras / cognitivas y trastornos convulsivos. Además, en pacientes con CMVc puede producirse discapacidad visual, tanto por manifestaciones oculares como por ceguera cortical. Se estima que la mortalidad entre los lactantes con CMVc sintomático en los Estados Unidos es inferior al 5%. (29) (30)

Screening y Diagnóstico

Las pruebas de CMVc deben realizarse dentro de las primeras 3 semanas después del nacimiento para distinguir la infección congénita de la infección adquirida postnatalmente (adquisición a través de la saliva o la leche materna). La infección posnatal por CMV no tiene la misma constelación de síntomas o riesgo de pérdida auditiva que el cCMV, (31) aunque el CMV posnatal puede causar una enfermedad clínica significativa, particularmente en bebés prematuros. (32) Por lo tanto, los dilemas de diagnóstico y tratamiento pueden evitarse con pruebas neonatales tempranas para CMV. Los programas de screening pueden ser dirigidos o targeted  (es decir, evaluar solo a los recién nacidos con signos o síntomas sospechosos de infección por CMVc) o universales (es decir, evaluar a todos los recién nacidos).

Screening Targeted
 

En este momento, el screening selectivo o targeted de CMVc es cada vez más común en Estados Unidos. En este enfoque, los recién nacidos con anomalías sospechosas de CMVc se someten a pruebas de CMV. Aunque algunos recién nacidos diagnosticados mediante exámenes selectivos de screening no cumplen con los criterios para el tratamiento antiviral, las pruebas específicas de rutina permiten que los recién nacidos que son diagnosticados con CMVc se sometan a una evaluación completa (imágenes cerebrales, pruebas de laboratorio y examen oftalmológico). Después de una evaluación completa, el médico puede evaluar si el tratamiento está indicado y, de ser así, iniciar la terapia dentro del plazo apropiado. Además, los bebés con CMVc que no califican para el tratamiento antiviral poco después del nacimiento pueden ser monitoreados adecuadamente (es decir, pruebas de audiología repetidas) y pueden tener la oportunidad de inscribirse en estudios clínicos. Las implicaciones éticas de este enfoque dirigido han sido revisado previamente. (33)
El examen de screening de CMVc dirigido a la audición se centra en los neonatos que tienen un screening de audición neonatal anormal durante la hospitalización del recién nacido. (34) Muchos estados tienen leyes que exigen que los hospitales proporcionen a los padres de bebés que no pasaron la prueba de audición información sobre el cCMV y la oportunidad de realizar la prueba para cCMV. Algunos sistemas de atención médica tienen políticas para la prueba reflexiva de CMVc en recién nacidos con una prueba auditiva fallida antes del alta hospitalaria. Algunos estados tienen una legislación que exige la prueba de CMVc de los recién nacidos con presunta discapacidad auditiva como resultado de una prueba de audición de rutina del recién nacido. En general, los padres encuestados parecen apoyar la detección sistemática del recién nacido para el CMV. (35) La detección selectiva de CMVc en bebés con una prueba de audición fallida es particularmente útil porque la ausencia de otras anomalías encontradas en pacientes con CMVc sintomático no descarta el CMVc como una posible causa de la pérdida auditiva.

Algunos expertos abogan por que los médicos investiguen las causas adicionales de pérdida auditiva entre los pacientes con una prueba auditiva fallida y un diagnóstico de CMVc para identificar causas superpuestas de pérdida auditiva. Se han informado causas genéticas de pérdida auditiva en un pequeño porcentaje de esta población. (36) (37) El descubrimiento de una causa plausible adicional de pérdida auditiva puede afectar el análisis de los riesgos y beneficios potenciales del tratamiento antiviral para CMVc, particularmente si el bebé no tiene otras manifestaciones de CMVc.
El screening dirigido ampliado es otro método mediante el cual se realizan pruebas de CMVc en neonatos que tienen hallazgos compatibles con CMVc (distintos de SNHL)  incluyendo trombocitopenia / petequias, hiperbilirrubinemia conjugada, hepatoesplenomegalia, hepatitis, RCIU, pequeño para edad gestacional, microcefalia, erupción cutánea compatible con CMVc , ecografía de cabeza anormal con ventriculomegalia inexplicable o calcificaciones periventriculares.
El screening dirigido (o  targeted)  tiene 2 aspectos clave que pueden optimizar el diagnóstico oportuno de CMVc:

1. Screening antes del alta hospitalaria del recién nacido, si es posible (reconociendo que, en el caso de un screening de audición, un subconjunto de screening de audición del recién nacido fallidos es falso y que la repetición del screening semanas después del nacimiento podría ser normal).

2. Consideración de CMVc y screening temprano en la UCIN, antes de las 3 semanas de edad, incluso en bebés prematuros.

Screening Universal
 

El CMV congénito es una causa importante de discapacidad infantil y tiene una incidencia notablemente más alta que los trastornos que se incluyen actualmente los programas de screening del recién nacido. (38) Sin embargo, el CMV no está incluido actualmente en ningún programa estatal de screenin neonatal. El screening auditivo universal neonatal ha mejorado la detección temprana de SNHL y ha aumentado la identificación temprana de bebés con CMVc; sin embargo, una proporción significativa de bebés con CMVc se pasa por alto debido a que la pérdida auditiva se presenta más allá del período neonatal. (39) Esto proporciona un fundamento para el screening universal del CMV en recién nacidos, (38) (40) (41) (42) que conduciría a un diagnóstico rápido y una evaluación completa de todos los bebés con CMVc. Este enfoque universal identificaría a los niños que necesitan audiología prospectiva y monitoreo del desarrollo para detectar manifestaciones de inicio más tardío.
Además de los outcomes de salud y el beneficio de la calidad de vida, un estudio de análisis de costos concluyó que el screening universal de CMVc sería rentable y generaría ahorros netos en atención médica. (43) Aunque el foco debe permanecer en los niños sintomáticos que se ha demostrado que se benefician del tratamiento, el screening universal también permitiría a las familias con niños afectados tomar decisiones informadas sobre las opciones de tratamiento disponibles. Las opciones para un enfoque de screening universal incluyen el screening hospitalario de todos los recién nacidos durante su hospitalización al nacer o programas de screening neonatal basados ​​en el departamento de salud pública;  modalidades de prueba específicas se discutirán aquí.

Pruebas diagnósticas
 

El estándar de oro histórico de detección de CMV mediante cultivo ha sido reemplazado por pruebas de reacción en cadena de ADN polimerasa (PCR) para CMV en muestras de orina, saliva o sangre. En comparación con un cultivo viral, la PCR proporciona resultados más rápidos, es más sensible y requiere solo una muestra. La PCR de CMV en orina es la prueba más sensible y específica. La saliva (hisopado bucal) puede ser una muestra más conveniente para recolectar en recién nacidos y tiene una alta sensibilidad pero una especificidad ligeramente menor. (44) (45) (46) Es posible obtener resultados falsos positivos con muestras de saliva debido a la diseminación viral en madres seropositivas con infección previa por CMV; por lo tanto, las muestras de saliva deben recolectarse de 1 a 2 horas después de la lactancia para minimizar esta probabilidad. (47) La prueba de PCR en saliva se usa comúnmente como prueba de screening en los nurseries porque las muestras son fáciles de obtener.

Las plataformas de detección rápida se están validando actualmente utilizando muestras de saliva agrupadas que pueden ayudar a facilitar un diagnóstico rápido. (48) (49) Un resultado positivo de PCR en saliva debe confirmarse con una prueba repetida (preferiblemente PCR en orina). En los bebés con CMVc, la PCR en orina seguirá siendo positiva durante meses, pero la ventana para el diagnóstico definitivo de infección congénita es un resultado positivo de PCR en orina dentro de las primeras 3 semanas después del nacimiento. Un resultado positivo de PCR en orina más allá de este período también podría ser consistente con una infección por CMV adquirida postnatalmente.No existe un rol claro para las pruebas de IgG / IgM (anticuerpos) de CMV del bebé porque la presencia de anticuerpos IgG maternos confundirá los resultados y las pruebas de IgM de CMV tiene un valor predictivo limitado

Si la evaluación para CMVc ocurre más allá de las primeras 3 semanas después del nacimiento, la prueba para CMV utilizando una gota de sangre seca que se obtuvo durante las primeras 3 semanas de vida y que se almacenó en los programas de screening neonatal puede ser útil.

Estudios anteriores han informado de una menor sensibilidad de las pruebas de sangre, pero los estudios más recientes muestran una sensibilidad mejorada y es apropiado para el diagnóstico retrospectivo en bebés y niños con sospecha de infección por CMVc. (50) (51) Los departamentos de salud guardan actualmente las tarjetas de muestras de sangre seca durante períodos de tiempo variables antes de desecharlas y deben solicitarse y recuperarse con el permiso de la familia.

Manejo

El pilar del tratamiento antiviral para la enfermedad por CMVc incluye ganciclovir intravenoso y su profármaco oral valganciclovir. Se ha demostrado el beneficio del tratamiento en estudios clínicos de niños sintomáticos con CMVc (definido como tener al menos un síntoma de enfermedad de órganos diana relacionado con CMVc) con inicio del antiviral en el primer mes después del nacimiento. En 1997, un ensayo clínico de fase II informó mejores outcomes de audición después de 6 semanas de ganciclovir en bebés sintomáticos con CMVc. (52) Posteriormente, un estudio de fase III entre niños sintomáticos con CMV con afectación neurológica informó mejores outcomes auditivos (evaluados a los 6 meses a 1 año) (53) y secuelas del desarrollo neurológico. (54) Posteriormente, se encontró que la farmacocinética del valganciclovir oral era equivalente a la del ganciclovir intravenoso. (55) (56)

En 2015, un ensayo controlado aleatorizado de fase III comparó a niños sintomáticos con CMVc que recibieron 6 semanas versus 6 meses de valganciclovir. (57) El tratamiento más prolongado resultó en mejores outcomes de audición y puntajes de desarrollo neurológico a los 24 meses de edad. (57) El efecto adverso más significativo del ganciclovir y el valganciclovir es la neutropenia, que depende de la dosis y es reversible. Los efectos secundarios adicionales pueden incluir trombocitopenia, anemia, insuficiencia renal y transaminitis. En teoría, este tratamiento podría conllevar los riesgos de teratogénesis, carcinogénesis e infertilidad masculina, que se han observado en estudios con animales. (58)

Según los datos de los ensayos clínicos, se recomienda el tratamiento antiviral para los lactantes con CMVc sintomático (lactantes con al menos un síntoma de enfermedad de órganos diana relacionada con CMVc). Es de destacar que estos ensayos incluyen un número reducido de lactantes con enfermedad levemente sintomática. En 2017, se publicaron recomendaciones de consenso que recomendaban el tratamiento de los lactantes con enfermedad por CMVc sintomática de moderada a grave, excluyendo a los pacientes con SNHL aislada o enfermedad sintomática leve. (59)

 El CMVc de moderado a grave se define como niños que presentan múltiples manifestaciones de la enfermedad, como trombocitopenia / petequias, RCIU, hepatitis, hepatoesplenomegalia o afectación del sistema nervioso central (microcefalia, anomalías radiográficas clásicas, coriorretinitis). La SNHL se considera como evidencia de afectación del sistema nervioso central si existen otras anomalías que sugieran enfermedad por CMVc. Un bebé que tiene SNHL sin otras manifestaciones aparentes de CMVc se clasifica como "infección asintomática con SNHL aislada". La infección por CMVc levemente sintomática incluye a los niños con manifestaciones tales como un recuento plaquetario bajo aislado que se resuelve rápidamente o una transaminitis leve.
Idealmente, el diagnóstico de CMVc y la elegibilidad para el tratamiento deben ocurrir en el primer mes después del nacimiento. Si está indicado, el tratamiento debe iniciarse al mes de edad con una duración antiviral de 6 meses. En la Tabla 2 se proporciona un resumen de este enfoque de tratamiento. Algunos escenarios clínicos requieren la opinión de expertos y la discusión con las familias para determinar si se debe iniciar el tratamiento antiviral. Los factores que influencian el tratamiento incluyen el espectro / gravedad de la SNHL ; hallazgos asociados con CMVc, pero no patognomónicos (tales como lesiones quísticas periventriculares); y confianza en el diagnóstico de CMVc cuando el período de prueba supera las 3 semanas de edad. La consulta con un especialista en enfermedades infecciosas puede ser importante y útil para interpretar los datos, determinar una decisión de tratamiento y asesorar a las familias

Tabla 2.  Recomendaciones tratamiento antiviral (Valganciclovir)

Durante las discusiones sobre la toma de decisiones compartidas  con las familias sobre el inicio de valganciclovir, los médicos deben ser transparentes sobre el nivel de evidencia, la aplicabilidad al escenario individual del paciente y los posibles efectos adversos del tratamiento. La comunidad científica también debe comprometerse a generar datos de alta calidad para orientar el tratamiento basado en la evidencia de los bebés con CMVc. El inicio tardío del tratamiento, el tratamiento de más de 6 meses de duración para la enfermedad muy grave, el tratamiento de la SNHL aislada o de aparición tardía y el tratamiento de la enfermedad leve o asintomática se están estudiando activamente y podrían ser beneficiosos. (60) (61) (62) Los resultados de estos estudios (identificador ClinicalTrials.gov: NCT01649869, NCT03107871, NCT03301415 y otros) pueden eventualmente respaldar indicaciones y ventanas ampliadas para el tratamiento.
Antes de iniciar el tratamiento, una evaluación completa de los bebés con CMVc debe incluir un examen físico, hemogramas, niveles de bilirrubina y transaminasas, evaluación de la función renal, imágenes cerebrales (ecografía, tomografía computarizada o resonancia magnética, considerándose la ecografía de primera línea para los bebés)  sin síntomas neurológicos ni microcefalia), una evaluación oftalmológica y una evaluación audiológica diagnóstica completa. Los bebés que están recibiendo medicación antiviral deben ser monitoreados de cerca con hemogramas completos frecuentes con recuentos diferenciales que incluyan recuentos absolutos de neutrófilos (por lo general, semanal o quincenal durante el primer mes de tratamiento, luego mensualmente durante la duración de la terapia), así como tambien monitorización de rutina de transaminasas y función renal.

Monitoreo audiológico y terapias para SNHL (sensorineural hearing loss)

La incidencia de pérdida auditiva de aparición tardía y progresiva y fluctuante requiere una vigilancia audiológica continua para todos los pacientes con CMVc. A pesar de los intentos de identificar los factores de riesgo de pérdida auditiva, no es posible predecir cuales pacientes con CMVc desarrollarán una pérdida auditiva de aparición tardía o cuales pacientes con pérdida auditiva tienen riesgo de una mayor progresión. La evaluación audiológica debe realizarse cada 6 a 12 meses, considerando la posibilidad de realizar pruebas con mayor frecuencia durante el primer año. (22) (63)

Se recomienda el monitoreo audiológico de rutina hasta los 4 a 6 años de edad para los pacientes con CMVc, después de lo cual se puede reanudar el monitoreo audiológico de rutina (generalmente realizado en la escuela) para los pacientes sin pérdida auditiva. (19) Los niños con SNHL deben someterse a rehabilitación auditiva, incluyendo la amplificación y la terapia del habla de intervención temprana, para optimizar los outcomes auditivos y prevenir retrasos en el habla y el lenguaje.
El implante coclear es un tratamiento eficaz para pacientes con SNHL y sordera de severa a profunda. Los beneficios del implante coclear están bien establecidos e incluyen una mejora en los umbrales auditivos, la percepción del habla y la expresión del habla. (64) (65) (66) (67) Para los pacientes con CMVc y SNHL unilateral, se recomienda la implantación coclear temprana en el oído con SNHL debido al alto riesgo de progresión de la SNHL en el oído contralateral. Esto también ayuda a prevenir un período prolongado de privación auditiva y un mayor retraso en el desarrollo. Niños con discapacidades adicionales, incluido el deterioro neurológico, también puede beneficiarse del implante coclear. (68)

Resumen
 

La infección por CMV es una infección congénita común con un espectro de manifestaciones y morbilidades significativas en un subconjunto de niños afectados. Las secuelas de inicio tardío, especialmente la SNHL, pueden ocurrir en lactantes con CMVc que son asintomáticos o sintomáticos al nacer. Un enfoque de screening amplio y rápido es fundamental para identificar a los recién nacidos afectados por CMVc para garantizar que se realice una evaluación completa y, cuando sea apropiado, se inicie el tratamiento con medicamentos antivirales. La ventana crítica para un diagnóstico oportuno y definitivo es dentro de las primeras 3 semanas después del nacimiento mediante PCR de CMV en saliva u orina, y se recomienda una PCR en orina confirmatoria en el caso de una PCR en saliva positiva.

 Una evaluación completa de los bebés con CMVc incluye un examen físico completo, hemogramas, pruebas de función hepática y renal, neuroimagen, examen oftalmológico y pruebas audiológicas. El tratamiento antiviral puede mejorar la audición final y los outcomes de desarrollo neurológico de los lactantes sintomáticos con manifestaciones de CMVc de moderadas a graves, y actualmente se están realizando estudios activos para comprender si otros lactantes con CMVc pueden beneficiarse del valganciclovir. Los bebés que no reciben tratamiento con antivirales requieren vigilancia audiológica para detectar pérdida auditiva de inicio reciente y / o progresión de la SNHL . Para los pacientes con pérdida auditiva, el inicio inmediato de terapias intervencionistas, aumento de la audición y, en el caso de pérdida severa a profunda, implante coclear, puede mejorar los resultados.