Transfusión y Nec  

2018

 
 

¿ Las transfusiones causan enterocolitis necrotizante ?    Evidencia y mecanismos potenciales

Edmund F. LaGamma                  Breastfeeding  Medicine    Volume 13, Number S1, 2018

 

La lesión intestinal asociada a transfusión (TRAGI) se refiere a la asociación temporal (< 48 horas) entre la transfusión de glóbulos rojos empaquetados (PRBC) y el desarrollo de enterocolitis necrotizante (NEC) en neonatos de muy bajo peso al nacer (Figura 1) .1   Aparte de la prematuridad extrema, los casos de TRAGI carecen de muchos de los factores de riesgo clásicos asociados con NEC (p. ej., puntajes bajos de Apgar, hipotensión, hipoxia, catéteres umbilicales, intolerancia alimentaria y sepsis). Una comparación de varios reportes recientes de diferentes unidades de cuidados intensivos neonatales (UCIN) mostró que TRAGI representaba aproximadamente 30% de todos los casos de ECN.  TRAGI se asoció con menor edad gestacional (< 28 semanas), menor peso al nacer (< 1.000 g), anemia extrema (hematocrito [Hct]  ≤  25%) y transfusión de sangre almacenada más antigua (> 10 días). A pesar de la asociación entre transfusión de PRBC y la NEC, hay evidencia limitada (es decir, falta de datos de estudios clínicos randomizados , particularmente en relación con la temporalidad) para respaldar una relación causal2,3.
 

    Figura 1.- Número de horas hasta inicio de NEC después de transfusión de PRBC.1 

12 (33%) sujetos adicionales tuvieron NEC pero no transfusión previa.  Blau J. Journal of Pediatrics, Vol.158, No. 3 2011

 

Una revisión retrospectiva de fichas clínicas de 65 recién nacidos en UCIN que desarrollaron NEC encontró que los neonatos alimentados con fórmula representaron el 72% (n = 47/65) de los casos de NEC, mientras que solo el 28% (n = 18/65) de los neonatos que recibieron leche materna desarrollaba NEC.4

Estos hallazgos sugieren que la leche materna es protectora contra NEC; sin embargo, la incidencia de TRAGI fue similar en los neonatos que recibieron fórmula y en los que recibieron leche materna (32% y 28%, respectivamente), lo que sugiere que la leche materna no protege contra TRAGI. Por lo tanto, TRAGI probablemente se origina en el lado vascular, en oposición al lado luminal, de la barrera mucosa.
La anemia extrema (Hct <25%) se ha asociado con un mayor riesgo de ECN después de la transfusión de PRBC en recién nacidos prematuros.5 Las transfusiones de PRBC también causan una falla de las respuestas reflejas fisiológicas a la alimentación enteral en los recién nacidos anémicos de muy bajo peso al nacer.6 Las alimentaciones enterales aumentan la motilidad intestinal y la digestión y, en consecuencia, consumo de oxígeno;  por lo tanto, pueden alterar el equilibrio del suministro y consumo de oxígeno. Los mecanismos fisiológicos para compensar la anemia extrema incluyen un aumento del gasto cardíaco, un aumento de la extracción de oxígeno debido al suministro reducido de oxígeno, niveles elevados de eritropoyetina y liberación de óxido nítrico unido a la hemoglobina.7

Estos procesos pueden provocar una reacción a los productos de PRBC debido a factores asociados con la lesión de almacenamiento de glóbulos rojos (RBC) (Tabla 1) .8

 

Tabla 1. Factores asociados con la lesión de almacenamiento de glóbulos rojos 8

  1. Glóbulo rojo físico y estructural: mayor propensión a obstruir el flujo o causar vasoconstricción

    • Apilamiento (p. Ej., "Rollo de monedas"); microagregados (obstrucción del flujo)

    • Aumento de la adhesividad ("pegajosidad")

    • Más rígido, menos deformable (dificultad para pasar por los capilares)

    • Aumento de la viscosidad debido a un mayor Hematocrito

    • Fragmentación de glóbulos rojos que crea micropartículas con Hgb y Hgb libre (NO scavenging o eliminación de NO)

    • Lípidos de membrana libre (vasoactivos)

  2. Glóbulo rojo metabólico: capacidad de transporte de O2 alterada; efectos vasculares

    • Baja PaO2 más bajo 2,3 DPG (mayor afinidad por O2, menos O2 disponible)

    • Aumento de lactato, pH bajo, déficit de base grande, mayor K + (resistencia vascular alterada)

    • Más bajo ATP (crisis energética de los glóbulos rojos)

    • Sobrevida reducida específica del donante (cisteína, cafeína, etc.)

    • Hierro libre (lesión oxidante)

  3. Óxido nítrico: mayor propensión a causar vasoconstricción debido al agotamiento del NO

    • Reducción de RBC NO, S-NO-Hgb durante el almacenamiento

    • pH más bajo y desviación a izquierda en P50 de RBC

    • La desviación a izquierda de P50 agota el sustrato de nitrito a través de oxi-Hgb convirtiéndola en nitrato

    • La Hgb libre tiene una afinidad 100-1.000 veces mayor por NO que la Hgb del glóbulo rojo.

  4. Factores humorales : reacciones del huésped frente al injerto; mediadores inflamatorios liberados

    • Anticuerpos haplotipo (anti-HLA en el segundo embarazo)

    • Citoquinas liberadas desde leucocitos durante el filtrado para eliminar CMV / WBC

    • Aumento reactivo de PAF por factores humorales infundidos

    • Activación de  receptores endoteliales por factores humorales.

    • Exposición al antígeno T

ATP, adenosina trifosfato; CMV, citomegalovirus; DPG, difosfoglicerato; Hgb, hemoglobina; HLA, antígeno leucocitario humano;
NO, óxido nítrico; pO2; presión parcial de oxígeno; P50, presión parcial de un gas requerida para lograr saturación de hemoglobina del 50%;

PAF, factor de activaciónmplaquetario ; RBC,  Glóbulos rojos; S-NO-Hgb, hemoglobina S-nitrosilada; WBC, glóbulos blancos.
 

De estos factores, solo el efecto de vasodilatación hipóxica se vuelve fisiológicamente significativo durante la anemia extrema. El almacenamiento de glóbulos rojos reduce el óxido nítrico de los glóbulos rojos y aumenta la eliminación del óxido nítrico (scavenging) por la hemoglobina libre, que tiene una afinidad de 100 a 1.000 veces mayor por el óxido nítrico que los glóbulos rojos que contienen hemoglobina.

La eliminación de óxido nítrico después de la transfusión puede causar perturbaciones en la vasodilatación hipóxica dependiente de óxido nítrico y disminuir el flujo sanguíneo.8,9 La ramificación de arteriolas únicas en las vellosidades intestinales hace que estas estructuras sean más susceptibles a afecciones que causan privación de oxígeno (por ejemplo, Anemia y trastornos del flujo) .10 Además, el almacenamiento de glóbulos rojos causa cambios físicos y estructurales en los glóbulos rojos (por ejemplo, cambios en la reología, mayor adhesividad, más rigidez y menos maleabilidad), lo que puede causar lesiones en la microvasculatura intestinal.8 Por lo tanto, las lesiones por almacenamiento de glóbulos rojos en combinación con otros factores de  riesgo pueden contribuir al desarrollo de TRAGI. El aumento de la demanda de oxígeno (alimentación enteral) en el escenario de anemia extrema y transfusión de PRBC puede provocar lesiones en la barrera mucosa, lo que permite la invasión bacteriana y la NEC (Figura 2) 8,11.

 

Figura 2.- Mecanismo propuesto para TRAGI.8     Hgb, hemoglobina; NO, óxido nítrico; TRAGI, lesión intestinal asociada a transfusiones. NeoReviews, vol. 16, núm. 7, págs. E420 – e430
 

 

Se ha demostrado que el óxido nítrico inhalado mejora la microcirculación sistémica en lactantes y niños con insuficiencia respiratoria hipoxémica.12 Es posible que el óxido nítrico inhalado se pueda usar para prevenir la eliminación del óxido nítrico (scavenging) por la hemoglobina libre al administrar transfusiones de PRBC para la anemia extrema. Actualmente se está realizando un ensayo clínico (iNO-TRAGI) para evaluar si el suministro de óxido nítrico inhalado durante y después de una transfusión de PRBC para anemia puede mejorar el suministro de oxígeno y prevenir el TRAGI en los recién nacidos prematuros.
 

Referencias

  1. Blau J, Calo JM, Dozor D, et al. Transfusion-related acute gut injury: Necrotizing enterocolitis in very low birth weight neonates after packed red blood cell transfusion. J Pediatr 2011;158:403–409.

  2. Kirpalani H, Zupancic JA. Do transfusions cause necrotizing enterocolitis? The complementary role of randomized trials and observational studies. Semin Perinatol 2012; 36:269–276.

  3. Hay S, Zupancic JA, Flannery DD, et al. Should we believe in transfusion-associated enterocolitis? Applying a GRADE to the literature. Semin Perinatol 2017;41:80–91.

  4. Shillingford K. Protective effects of breast milk fail to prevent transfusion related acute gut injury (TRAGI). Poster presented at Pediatric Academic Societies and Asian Society for Pediatric Research 2014 Joint Meeting, Vancouver, Canada, May 3–6, 2014.

  5. Singh R, Visintainer PF, Frantz ID 3rd, et al. Association of necrotizing enterocolitis with anemia and packed red blood cell transfusions in preterm infants. J Perinatol 2011;31: 176–182.

  6. Krimmel GA, Baker R, Yanowitz TD. Blood transfusion alters the superior mesenteric artery blood flow velocity response to feeding in premature infants. Am J Perinatol 2009;26:99–105.

  7. Alkalay AL, Galvis S, Ferry DA, et al. Hemodynamic changes in anemic premature infants: Are we allowing the hematocrits to fall too low? Pediatrics 2003;112:838–845.

  8. La Gamma EF, Feldman A, Mintzer J, et al. Red blood cell storage in transfusion-related acute gut injury. NeoReviews 2015;16:e420–e430.

  9. Vermeulen Windsant IC, de Wit NC, Sertorio JT, et al. Blood transfusions increase circulating plasma free hemoglobin levels and plasma nitric oxide consumption: A prospective observational pilot study. Crit Care 2012; 16:R95.

  10. Nowicki PT. Ischemia and necrotizing enterocolitis: Where, when, and how. Semin Pediatr Surg 2005;14: 152–158.

  11. La Gamma EF, Browne LE. Feeding practices for infants weighing less than 1500 G at birth and the pathogenesis of  necrotizing enterocolitis. Clin Perinatol 1994;21:271–306.

  12. Top AP, Ince C, Schouwenberg PH, et al. Inhaled nitric oxide improves systemic microcirculation in infants with hypoxemic respiratory failure. Pediatr Crit Care Med 2011; 12:e271–e274.