La enterocolitis necrotizante (NEC) sigue siendo una de las morbilidades neonatales más comunes con incidencia de aproximadamente el 9% y tasas de mortalidad del 20-30% en los recién nacidos extremadamente prematuros [1, 2]. Se han propuesto varias vías fisiopatológicas para el desarrollo de NEC; el mecanismo exacto sigue siendo difícil de aclarar. Se ha reportado que la variación en las prácticas de alimentación contribuye a una mayor incidencia de NEC; La institución de un régimen de alimentación estandarizado ayudó a reducir el riesgo de ECN en un metanálisis de Jasani et al. [3]  Ha habido una controversia reciente sobre la asociación entre la transfusión de glóbulos rojos empaquetados (pRBC) y el desarrollo de lesión intestinal aguda con manifestaciones clínicas similares a NEC. Muchos estudios retrospectivos y observacionales han demostrado una asociación [4–12], mientras que otros no lo han logrado [13, 14]. La interacción entre la transfusión y la lesión intestinal conocida como lesión intestinal asociada a transfusión (TRAGI) o NEC asociada a transfusión (TANEC) descritos en estos estudios tienden a tener un curso más severo con mayor riesgo de mortalidad en comparación con los casos de ECN no asociados con transfusiones [4, 5, 11].
La lesión por reperfusión causada por la transfusión en un intestino hipóxico se ha especulado como uno de los mecanismos patogénicos de TRAGI. Alimentar a un neonato durante la transfusión puede agravar este insulto al aumentar aún más la demanda de oxígeno [15]. Recientemente, pocos estudios han investigado los efectos de la suspensión de alimentos enterales durante la transfusión en el riesgo de TRAGI [16-18] con resultados inconsistentes. Nuestra institución adoptó guías de alimentación estandarizadas que incluyen la suspensión de la alimentación durante 12-24 h durante y después de la transfusión de glóbulos rojos en neonatos que pesan menos de 1.250 g al nacer en febrero de 2012.

El propósito de nuestro estudio actual fue doble: primero determinar las características asociadas con TRAGI, definida como el desarrollo de NEC dentro de 48 horas de una transfusión de glóbulos rojos y, en segundo lugar, para evaluar el efecto de un régimen de alimentación que incluía suspensión de alimentación durante la transfusión sobre las tasas de TRAGI.

Métodos

Realizamos una revisión retrospectiva de fichas de recién nacidos prematuros con peso al nacer < 1.250 g que sobrevivieron más de 1 semana de edad durante un período de 2 años en un solo centro antes y después de la institución del régimen de alimentación estandarizado. Se excluyeron los neonatos con registros incompletos de alimentación. El régimen estandarizado enfatizó alimentación con leche materna, inicio temprano de alimentaciones tróficas, avance lento constante de los alimentos y suspensión de alimentación durante 12-24 h durante y después de la transfusión de sangre. La decisión de transfundir pRBC fue guiada por una política institucional basada en evidencia adoptada desde el estudio randomizado, controlado , multicéntrico de la Red de Investigación Neonatal del Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano sobre el efecto de la eritropoyetina en el requerimiento de transfusión en recién nacidos prematuros que toma en consideración el grado de soporte respiratorio, gravedad de la anemia y síntomas [19]. La eritropoyetina no se usa en nuestra institución para la anemia neonatal. En nuestra institución, los pRBCS se conservan en medio de almacenamiento de citrato fosfatodextrosa-adenina (CPDA-1) durante un máximo de 35 días. Alícuotas de PRBC del mismo donante se transfunden a un mismo paciente durante 1 mes para minimizar la exposición a múltiples donantes. El estudio fue aprobado por el Comité de Investigación Humana de la Universidad Estatal de Wayne. Se obtuvo consentimiento informado para este estudio.
Se recopilaron datos sobre la demografía materna e infantil y las características perinatales. La hemorragia intraventricular de grados 3 o 4 se definió utilizando la clasificación de Papile en una ecografía craneal [20],  sepsis de inicio temprano definida como cultivo positivo dentro de las 72 h del nacimiento, sepsis de inicio tardío comprobada con cultivo después de 72 h de vida y displasia broncopulmonar (DBP) definida como uso de oxígeno suplementario a las 36 semanas de edad posmenstrual. También recopilamos datos sobre ductus arterioso permeable (DAP) confirmado por ecocardiograma y uso de indometacina o ibuprofeno para su tratamiento. También se recopilaron datos sobre el uso posnatal de hidrocortisona para cualquier indicación. Se recopilaron datos sobre la edad de inicio de los alimentos, el tipo de alimentos (leche materna / fórmula), número de días de nutrición parenteral, tiempo requerido hasta la alimentación completa, días de línea central y días régimen cero o nada por boca (NPO). NEC se definió de acuerdo con los criterios modificados de Bell [21]. Los neonatos con estadio IIa o superior de Bell se incluyeron en el estudio.

TRAGI se definió como NEC dentro de las 48 h desde transfusión de glóbulos rojos. El día de inicio de los antibióticos se consideró como el día de inicio de NEC. Los datos se recolectaron para cada transfusión de pRBC hasta 40 semanas después de edad postmenstrual e incluyeron los días posteriores al nacimiento y la edad postmenstrual al momento de la transfusión, hemoglobina y hematocrito antes y después de la transfusión, soporte respiratorio en el momento de la transfusión, infección del torrente sanguíneo (BSI) o hipotensión que requiere vasopresores dentro de las 24 h de la transfusión,  volumen y tipo de alimentación antes y después de la transfusión, duración del tiempo durante el cual se suspendió la alimentación,  tiempo para alcanzar el volumen de alimentación pretransfusión y el desarrollo de TANEC. Si hubo más de una transfusión en 24 h, solo se incluyó la primera transfusión.

Análisis estadístico

La cohorte completa se dividió en tres grupos : neonatos que nunca desarrollaron NEC (no NEC), neonatos que desarrollaron NEC pero no dentro de las 48 h de la transfusión (NEC excluyendo TRAGI) y neonatos que desarrollaron NEC dentro de 48 h de la transfusión (TRAGI). Las características maternas y neonatales y los resultados o outcomes neonatales se compararon en los tres grupos utilizando la prueba de chi-cuadrado para variables categóricas y ANOVA para variables continuas con una prueba de Bonferroni posthoc para comparar las diferencias entre grupos. Se utilizó un modelo de regresión logística generalizada para explorar las asociaciones con NEC y TRAGI, ajustando por Edad gestacional (GA) , esteroides prenatales, uso de antibióticos y variables que se encontraron significativamente diferentes entre los grupos.

Se realizó un análisis adicional de los datos relacionados con las transfusiones de pRBC. Las transfusiones de PRBC se clasificaron como transfusiones del Grupo 1 : antes de la introducción del régimen de alimentación y transfusiones del Grupo 2 : después del régimen de alimentación en el cual los neonatos recibieron NPO (nada por boca) por una duración total superior a 12 h. Los datos clínicos se compararon entre los grupos y se realizaron análisis de regresión logística binaria para estimar la probabilidad de TRAGI en los dos grupos de transfusiones después de ajustar las variables que se encontraron significativas en el análisis bivariado. Los análisis estadísticos se realizaron utilizando SPSS, Versión 21 (SPSS Inc., Chicago IL). Se consideró estadísticamente significativo un valor p de dos colas menor a 0.05.
 

Resultados

Un total de 125 niños fueron incluidos en nuestro estudio; 57 (45,6%) y 68 (54,4%) en el protocolo de alimentación pre y post estandarizado, respectivamente. Hubo 8 neonatos que murieron dentro de 7 días de nacimiento y fueron excluidos. No tuvimos ningún neonato con registro de alimentación incompleto que tuvo que ser excluído. La edad gestacional promedio (DE) de nuestra cohorte fue de 27.1 (2.9) semanas y el peso al nacer (DE) fue de 915 (230) gramos. Los hombres constituyeron el 58.4% de la cohorte,  88% de los neonatos eran afroamericanos y 79.2% nacieron por cesárea. Se administró un ciclo completo de esteroides prenatales a 50,4% de las madres, 29,6% de las madres tenían corioamnionitis histológica. DBP se informó en 45 (36%),  DAP se trató en 35,2% de los lactantes, 27 (21,6%) con medicamentos y 17 (13,6%) por ligadura quirúrgica y 4  neonatos murieron antes del alta.  NEC de todas las etapas se diagnosticó en 19 (15,2%) recién nacidos, de los cuales 17 fueron tratados médicamente y 2 recién nacidos tenían NEC quirúrgica. NEC ocurrió dentro de las 48 h posttransfusión (TRAGI) en 6/19 (31.6%)  neonatos, con tasa de 4.8% en general. Las tasas de NEC (15.8 vs. 14.7%) y las proporciones (22.2 vs. 40%) de TRAGI en los dos períodos de tiempo antes y después de instituir el régimen de alimentación estandarizado y la práctica de suspender alimentos durante la transfusión no fueron significativamente diferentes.

La hidrocortisona posnatal se administró a 14 neonatos, 10 de los cuales no desarrollaron NEC. La hidrocortisona se usó para hipotensión después del tratamiento quirúrgico de NEC (no asociada con transfusión) en un neonato. Los otros tres neonatos con administración de hidrocortisona postnatal incluyeron a dos que la recibieron durante el tratamiento médico de TRAGI para hipotensión, uno de los cuales se asoció con infección del torrente sanguíneo. El último recién nacido recibió hidrocortisona durante la primera semana de vida por hipotensión y desarrolló TRAGI 6 semanas después. La mediana (rango) del número de  transfusiones antes del desarrollo de TRAGI fue de 1,5 [1–6]. De los 13 neonatos restantes que desarrollaron NEC pero no TRAGI, 8 neonatos no habían recibido ninguna transfusión antes del inicio de NEC, mientras que cinco neonatos recibieron entre 1 y 8 transfusiones  > 72 h antes del desarrollo de NEC. Las características maternas y neonatales de los tres grupos de recién nacidos (no NEC, NEC excluyendo TRAGI y TRAGI) se comparan en Tabla 1. En el análisis de regresión multivariable, con edad gestacional, cualquier esteroide prenatal, uso de antibióticos durante más de 5 días después del nacimiento e hidrocortisona postnatal como covariables, la hidrocortisona postnatal (OR 8,97; IC del 95%: 1,17-68,46, p = 0,034) se asoció con TRAGI. No hubo asociaciones significativas con NEC. En la segunda parte de nuestro estudio, evaluamos 381 transfusiones de glóbulos rojos durante la hospitalización neonatal. De las 381 transfusiones, 189 fueron en el período anterior al inicio del régimen de alimentación y 192 después del régimen durante el cual se suspendían las alimentaciones. La Tabla 2 muestra la comparación de las características relacionadas con la transfusión entre los grupos.

Una mayor proporción (69 frente a 58%, p = 0.014) de transfusiones en el grupo 2 fue entre los neonatos que recibieron asistencia respiratoria en comparación con el grupo antes del régimen de alimentación. Las transfusiones se administraron a una edad y peso posmenstrual promedio más bajo en el último período (p = 0,0001). Según lo previsto, la tasa de alimentación con leche materna aumentó de 45.5 a 71.9% (p = 0.002) de transfusiones. Una proporción más alta (39,1 versus 4,2%) de los neonatos tuvo suspensión de la alimentación para transfusión en el último período, mientras que 41,8 y 50% de los neonatos recibieron NPO (nada por oral)  más de 24 h antes de la transfusión en los dos períodos (p = 0,0001). Las tasas de TRAGI no difirieron entre los dos períodos, mientras que la infección del torrente sanguíneo (BSI) dentro de las 24 h de la transfusión tendió a aumentar en la segunda época. De los tres episodios de transfusiones con BSI concomitante en la primera época, uno asociado con Enterococcus fecalis tuvo TRAGI. Durante la segunda época, hubo 8 episodios de transfusión con BSI concomitante; uno con Candida BSI se asoció con TRAGI. El volumen de alimentaciones 24 h antes y después de la transfusión fue significativamente mayor en el grupo antes del régimen de alimentación.
Se realizó una regresión logística binaria para determinar los efectos del soporte respiratorio con respirador, tipo de alimentación, peso en la transfusión, infección concomitante del torrente sanguíneo en el momento de la transfusión, y si el neonato recibió NPO (nada per os)  para la transfusión o si se estaba alimentando durante toda la probabilidad de desarrollar TRAGI. El modelo de regresión logística mostró un buen ajuste (valor de Hosmer y Lemeshow p = 0,99). No hubo asociaciones significativas con TRAGI, incluida la práctica de suspender alimentos durante la transfusión.

Discusión

Talavera y cols reportaron hallazgos similares de tasas más bajas de NEC después de que hicieron cambios en la práctica que incluyeron la suspensión de alimentación durante la transfusión como parte de la iniciativa de mejora de la calidad en ocho UCIN [27]. Doty y col.  no reportaron ningún beneficio de la suspensión de alimentación durante la transfusión en las tasas de NEC [18]. En un metaanálisis sistemático reciente, Jasani y cols. reportaron un beneficio de la suspensión de alimentación sobre la incidencia de TANEC [28]. En nuestro estudio, las transfusiones en la segunda época se administraron a edades más tempranas y a neonatos nacidos a edades gestacionales más tempranas. Las tasas de soporte del ventilador fueron más altas, al igual que las tasas de BSI. Estos riesgos podrían haberse contrarrestado con un aumento en el uso de leche materna. Después de ajustar estas diferencias, no encontramos asociaciones estadísticamente significativas de TRAGI con las prácticas de alimentación.
La discrepancia en los resultados de diferentes estudios podría deberse a la variación en el diseño del estudio y diferencia en las prácticas de alimentación y transfusión. Muchos estudios han informado que un hematocrito pre transfusión más bajo es un factor de riesgo para TANEC [9, 22]. No encontramos ninguna diferencia en el hematocrito antes de la transfusión en nuestros dos grupos.

Los episodios de transfusión se han analizado de manera diferente en diferentes estudios. Elegimos analizar cada episodio de transfusión de sangre por separado, ya que consideramos que podría haber un cambio en el estado clínico del neonato con cada transfusión y muchos factores como DAP, infección del torrente sanguíneo (BSI) , alimentación, etc. podrían variar con cada transfusión. Además, el efecto de suspender o continuar las alimentaciones no debe persistir más allá de unas pocas horas después de la transfusión. Krimmel y col. demostró que el aumento posprandial en el volumen sistólico peak y promedio del flujo sanguíneo mesentérico se redujo después de la transfusión de sangre. Sin embargo, se observó hiperemia posprandial en respuesta a las alimentaciones en el estudio de seguimiento repetido 48-96 h después de la transfusión [29].

El efecto de otros factores como bolo versus alimentaciones continuas también podría contribuir a variaciones en los resultados. Algunos estudios han demostrado un aumento en la oxigenación del tejido esplácnico después de la alimentación en bolo, pero no durante la alimentación continua en recién nacidos prematuros estables [30, 31]. Además, encontramos que casi la mitad de los neonatos no estaban alimentándose en el momento de la transfusión, de acuerdo con algunos otros informes [9, 10].

Contribuciones de los autores

 

MB:   Conceptualized and designed the study. Collected and analyzed data. Wrote the first draft of manuscript and reviewed and revised the manuscript.

ML:   Conceptualized and designed the study, collected data, reviewed and approved the manuscript.

AH:   Collected data, reviewed and approved the manuscript.

GN:   Conceptualized and designed the study. Analyzed data. Critically reviewed, revised and approved the manuscript.

 

Tabla 1.- Características maternas y neonatales

 

Tabla 2.- Transfusiones de sangre y características clínicas