Necrotizing Enterocolitis: The Future

Josef Neu

Introducción
 

La enterocolitis necrotizante (ECN) es una enfermedad que se observa principalmente en prematuros [1]. De alguna manera, NEC es un subproducto de los éxitos experimentados en neonatología. donde los bebés de baja edad gestacional que no hubieran sobrevivido hace 30 a 40 años ahora están sobreviviendo. La ECN se ha convertido en una de las enfermedades más destructivas que ocurren en los cuidados intensivos neonatales. Además de la morbilidad y la mortalidad extremadamente altas y los altos costos, las complicaciones a largo plazo incluyen estenosis y adherencias del intestino, colestasis, síndrome del intestino corto, retraso del crecimiento y retraso del desarrollo neurológico [2]. Desafortunadamente, no se ha avanzado mucho en su tratamiento o prevención [3]. Al examinar la bibliografía, se podría considerar que la ECN es una entidad única y homogénea, pero está quedando claro que la ECN se compone de varias enfermedades o endotipos diferentes [4]. En esta revisión, se resumirá la fisiopatología de algunas de estas entidades y cómo se diferencian de la forma más clásica de ECN. Una mejor comprensión de estas diferencias es fundamental para nuestra capacidad de diagnosticar estas entidades de manera temprana con el desarrollo de biomarcadores de diagnóstico y predicción apropiados para las enfermedades individuales. Además de un mejor diagnóstico, se pueden mejorar las estrategias de tratamiento y prevención individualizadas. Luego resumiré brevemente la fisiopatología de cada una de estas entidades, planteando algunas preguntas y comentando cómo podríamos proceder mejor en el futuro en términos de mejorar nuestra comprensión, prevenir y tratar estas entidades que ahora llamamos "ECN".

¿ Porqué tantos estudios y tan poco progreso ?

Durante las últimas décadas, parece que ha habido muy poco progreso en nuestra prevención o tratamiento de la enfermedad que llamamos “ECN” [3, 5]. Un argumento que se puede plantear es que estamos viendo una sobrevida mucho mayor de los prematuros extremos , que también se sabe que tienen una mayor incidencia de esta enfermedad [6]. Otro argumento es que no tenemos una definición clara de esta enfermedad y los criterios utilizados hace 40 años probablemente no encajan claramente en la atención de la unidad de cuidados intensivos neonatales (UCIN) actual. Por ejemplo, los criterios de estadificación de Bell desarrollados a fines de la década de 1970 incluyen 3 etapas diferentes. La etapa 1 describe la intolerancia alimentaria, distensión abdominal, inestabilidad respiratoria y varios otros signos inespecíficos que se observan en la mayoría de los bebés de peso extremadamente bajo al nacer en la UCIN. Aunque muchos de los estudios retrospectivos observacionales recientes han evitado incluir a estos bebés en sus datos y afirman que solo se incluyen las etapas 2 o 3, los problemas aún persisten. La etapa 2 se basa en signos clínicos y criterios radiográficos que pueden no ser muy específicos, pero que con frecuencia se interpretan como ECN.
Por ejemplo, los informes radiográficos abdominales indican que hay una apariencia de “burbuja” localizada, que puede o no correlacionarse con síntomas clínicos u otros valores de laboratorio. La apariencia de burbuja puede confundirse con las heces en un intestino normal, principalmente el colon. Se recomienda una radiografía de seguimiento 6 h después para observar cambios de posición en caso de heces. Si este hallazgo radiográfico persiste en las radiografías repetidas tomadas dentro de las primeras 24 a 48 h después de la primera radiografía, y si esto se corresponde con signos clínicos como distensión abdominal y marcadores inflamatorios elevados, es probable que esto represente una enfermedad. Sin embargo, este hallazgo a menudo se registra en el resumen del alta como "NEC". Otros marcadores radiográficos, como la aparición de aire en semiluna en la pared abdominal y / o el gas venoso portal, o el aire libre intraperitoneal (que se evidencia mejor en las radiografías en decúbito lateral izquierdo) son hallazgos más graves y es probable que presagien una enfermedad grave [7]. La evidencia de aire libre en la cavidad peritoneal, como se mencionó, generalmente presagia una enfermedad significativa.

Sin embargo, esto no es específico de la ECN y puede representar una perforación intestinal espontánea (SIP) u otra entidad que no sea la ECN clásica. Si no se realiza una laparotomía y solo se coloca un drenaje peritoneal como es una práctica común en la actualidad, esto se puede ingresar en el registro del paciente como "NEC". Por lo tanto, el uso de los criterios de Bell basados ​​en evidencia puramente clínica y radiográfica tiene limitaciones significativas. Más recientemente, la ecografía abdominal se ha utilizado para el diagnóstico de ECN y algunos autores la recomiendan en parte debido a su sensibilidad para detectar neumatosis [8-10]. Sin embargo, todavía existen dudas sobre la sensibilidad y la especificidad de esta técnica debido al hecho de que debe evaluarse frente a un "estándar de oro" que probablemente no tengamos con la excepción de la necrosis intestinal observada en la cirugía o la autopsia. Aunque esta técnica parece prometedora, es posible que el uso rutinario todavía no esté indicado sin estudios prospectivos, bien diseñados y validados [11].
Hay otras razones que subyacen a nuestra falta de progreso con NEC. Como se mencionó anteriormente, la ECN se ha considerado una entidad homogénea, pero con diferentes vías que contribuyen a su desarrollo [12]. En cierto modo, esto es similar a considerar todos los casos de diabetes como una sola enfermedad. Sin embargo, ahora está claro que la diabetes es heterogénea y consiste no solo en la enfermedad de tipo 1 y 2, sino también en diferentes endotipos dentro de la diabetes de tipo 1 [13]. Similar a la diabetes, aunque la ECN se considera bajo un paraguas homogéneo, hay varias entidades diferentes que se observan en los recién nacidos que pueden conducir a una sintomatología similar [4]; sin embargo, requieren enfoques más personalizados para la prevención y el tratamiento. Para avanzar en la comprensión, la terapia y la prevención de las entidades que llamamos “ECN”, primero necesitaremos resumir algunas de las características compartidas, así como las características que diferencian a estas entidades. Necesitamos subrayar el hecho de que muchas de las bases de datos comunes de gran prestigio disponibles para evaluar “NEC” son defectuosas y estas deficiencias deben reconocerse siempre que se realicen evaluaciones retrospectivas utilizando estos conjuntos de datos.

Enfermedades comunmente diagnosticadas como NEC

Perforación intestinal espontánea focal  (PIF)

En algun momento que se pensó que era una forma de NEC [14], las PIF comenzaron a ser reconocidos como una entidad separada hace aproximadamente 40 años [15-17]. Un factor de diferenciación importante es que la PIF se encuentra con mayor frecuencia como una perforación aislada en el íleon terminal en una ubicación antimesentérica, y el intestino restante parece muy normal [18]. Aunque la fisiopatología de la PIF sigue siendo poco conocida, es claramente una enfermedad diferente a la ECN [19]. La perforación en PIF tiene una necrosis circundante mínima o un infiltrado de neutrófilos. La edad promedio de aparición de PIF suele ser anterior a la de la forma más clásica de NEC. Aunque el uso de agentes individuales no parece aumentar el riesgo, se ha demostrado que el uso combinado de agentes antiinflamatorios no esteroidales como indometacina e ibuprofeno y corticosteroides posnatales aumenta significativamente el riesgo [20]. La neumatosis intestinal y el gas venoso portal por lo general no preceden a la PIF como se observa a menudo en la forma más clásica de NEC.
Hay algunas sugerencias de que ciertos biomarcadores, como los niveles sanguíneos de proteínas inhibidoras inter-alfa, pueden disminuir significativamente en NEC en comparación con PIF y controles pareados [21]. Sin embargo, estos estudios son difíciles de interpretar a menos que tengamos un diagnóstico "estándar de oro" de NEC y PIF .  Tanto la NEC como la PIF pueden ser sugeridas por la presencia de distensión abdominal y aire libre en la cavidad abdominal. A menudo se tratan de forma similar con la colocación de drenajes peritoneales [22]. Por lo tanto, hay una falta de claridad porque no se sabe si el intestino ha sufrido una necrosis significativa como se ve con NEC en comparación con simplemente una perforación como se ve con PIF. Es posible que esto nunca se aclare por completo sin una laparotomía definitiva. Por lo tanto, es probable que ocurra la contaminación de nuestros conjuntos de datos entre NEC y PIF y, a menudo, todas estas lesiones intestinales se informan como NEC. No está claro hasta qué punto esto causa problemas en el análisis de estos conjuntos de datos en estudios observacionales.

Necrosis intestinal isquémica

La isquemia del intestino puede resultar de varias formas de cardiopatía congénita y debe diferenciarse de la ECN clásica. Este estado de flujo bajo se observa en recién nacidos a término, pero también puede ocurrir en recién nacidos prematuros [23, 24]. En la necrosis intestinal isquémica secundaria a cardiopatía, el colon es el sitio más comúnmente afectado. El síndrome del corazón izquierdo hipoplásico, el tronco arterioso, la obstrucción del arco aórtico y la ventana aortopulmonar explican la mayoría de los casos de necrosis intestinal isquémica cardiogénica [25]. Propongo que esta enfermedad se clasifique como una entidad individual y no se diagnostique como "ECN". Un apodo diagnóstico más adecuado sería "necrosis isquémica cardiogénica del intestino".

Síndrome de enterocolitis por intolerancia a las proteínas alimentarias

Primariamente reconocido como un problema que se observa fuera del período neonatal durante la infancia, el síndrome de enterocolitis inducida por proteínas alimentarias (FPIES) también puede ocurrir en el período neonatal, presentando distensión abdominal, heces con sangre y decoloración del flanco, que mejoran después de ser tratados con fórmula hidrolizada. [26-28]. Una contraprueba con leche de vaca e incluso la lactancia (si la madre está expuesta a ciertas proteínas) puede provocar una recaída. La FPIES es una enfermedad no mediada por IgE que permanece mal delimitada, especialmente en recién nacidos. Los biomarcadores de diagnóstico para FPIES que pueden ayudar a diferenciar esta enfermedad de la ECN aún no están disponibles, pero los informes de casos recientes sugieren que esta entidad puede estar infrarreportada en los recién nacidos [29]. Es importante diferenciar FPIES de NEC porque el tratamiento es diferente: en FPIES, la eliminación del antígeno ofensivo y el apoyo sintomático puede ser suficiente, mientras que en NEC, el tratamiento es más extenso con el uso de antibióticos, la suspensión de la alimentación y la provisión de nutrición parenteral durante aproximadamente una semana.

Anomalías congénitas del intestino que simulan NEC

Los pacientes con enfermedad de Hirschsprung pueden desarrollar enterocolitis inflamatoria, una entidad que conduce a una morbilidad y mortalidad significativas [30]. Los signos clínicos de esta enfermedad incluye vómitos, hemorragia rectal, heces blandas y distensión abdominal, lo que a veces dificulta la diferenciación de la ECN clásica. La obstrucción intestinal debida a vólvulo, invaginación intestinal e íleo meconial debido a fibrosis quística también puede presentarse con signos y síntomas de "ECN", incluyendo características radiográficas como neumatosis intestinal, y debe tenerse en cuenta en el diagnóstico diferencial de "ECN".

NEC “Clásica”

La ECN puede ser una enfermedad rápidamente progresiva que a menudo progresa desde los primeros síntomas hasta la enfermedad en toda regla y la muerte en 24 a 48 h. Como resultado, es importante diagnosticarlo en las primeras etapas. Aunque existe cierta utilidad en términos de estadificación de la gravedad de la enfermedad, los criterios de Bell desarrollados a fines de la década de 1970 pueden ser engañosos. Este autor cree que este sistema de estadificación está desactualizado. Es más informativo usar simplemente los términos "ECN médica" para aplicar a la afección con síntomas clínicos bien definidos más signos radiológicos (es decir, gas venoso portal y neumatosis intestinal definida), y "ECN quirúrgica" para aplicar a la necrosis intestinal definitiva. visto en cirugía o autopsia.

Fisiopatología de NEC clásica

Los siguientes factores se consideran antecedentes importantes en la fisiopatología de la ECN “clásica”.

Inmadurez intestinal e inflamación

La función de barrera, regulación circulatoria, motilidad, digestión y absorción, así como tambien las defensas inmunitarias, son inmaduras en los bebés prematuros. Además, el equilibrio entre la respuesta inmune efectora y tolerante puede no estar completamente desarrollado [31, 32]. La ECN clásica parece estar relacionada con respuestas inflamatorias excesivas, con citocinas y quimiocinas séricas, especialmente IL-8 significativamente elevadas [33]. Otros factores que están elevados y que podrían usarse como biomarcadores para la ECN incluyen la claudina 3 (una proteína de unión estrecha), la proteína de unión a ácidos grasos intestinales que es producida por las células epiteliales y la calprotectina fecal que es el producto de células inflamatorias [32].

Colonización microbiana e interacción con Sistema inmune

También se cree que un desequilibrio del ecosistema microbiano sano habitual del tracto gastrointestinal, denominado “disbiosis”, contribuye a la patogenia de la ECN [34]. Estudios recientes que utilizan técnicas no basadas en cultivos han interrogado al microbioma intestinal antes del inicio de la ECN. Parece haber un cambio de microbios con un aumento en el philum Proteobacteria y una disminución en el philum Firmicutes [33]. Una hipótesis altamente especulativa sugiere que una respuesta inflamatoria exagerada del huésped causa este cambio microbiano y puede ser al menos parcialmente responsable de desencadenar la ECN. Se requieren más estudios para abordar esta hipótesis y sus posibles mecanismos.

Diagnóstico

La presentación clínica de lo que se ha denominado ECN puede ser muy variable, con signos y síntomas que son indistinguibles de la sepsis. Es la presencia de neumatosis intestinal y / o gas venoso portal o visualización directa del intestino necrótico en el momento de la cirugía lo que diferencia claramente la ECN de la sepsis fulminante. Las pruebas de laboratorio que se realizan comúnmente cuando se sospecha el diagnóstico de NEC incluyen un recuento completo de células sanguíneas, electrolitos y marcadores inflamatorios como la proteína C reactiva. Estos tienen poca sensibilidad, especificidad y valor predictivo positivo para el diagnóstico de ECN y claramente se requieren mejores biomarcadores.

Manejo y prevención

Una vez que comienza la enfermedad, es difícil detenerla. La suspensión de la alimentación enteral, la descompresión gástrica, los antibióticos de amplio espectro y la nutrición parenteral son los pilares del tratamiento. Con frecuencia es difícil decidir si se debe realizar una laparotomía o colocar un drenaje peritoneal para el tratamiento o como medida temporal.

Hay varias estrategias que se han utilizado para intentar prevenir la ECN. El suministro de leche materna parece proporcionar el mayor beneficio. Hay muchas nociones populares que no se basan en evidencia clara con respecto a la prevención de la ECN, que incluyen el inicio extremadamente lento de la alimentación enteral, no alimentar a los bebés prematuros mientras reciben transfusiones de sangre, no alimentar a los bebés cuando tienen líneas arteriales umbilicales o venosas umbilicales en lugar y no alimentar a los bebés si están siendo tratados con medicamentos como indometacina, ibuprofeno u otros medicamentos vasoactivos.

En términos de alimentación enteral, un ensayo clínico reciente bien diseñado demostró que el avance de la alimentación entre 20 y 30 ml / kg / día no aumenta la probabilidad de desarrollar ECN en comparación con los neonatos que han avanzado más lentamente [35].

El uso de antibióticos en bebés prematuros en los primeros días después del nacimiento es muy común y no se basa en pruebas claras. Sin embargo, están surgiendo datos de que la disbiosis puede ser causada por el uso de antibióticos y esto puede afectar al sistema inmunológico en desarrollo y provocar inflamación intestinal y ECN [32]. Actualmente se están realizando estudios para evaluar este problema.

Ha habido un gran entusiasmo por las terapias microbianas como pre, pro, post y simbióticos para la prevención de la ECN. Aunque los metanálisis sugieren beneficios para el uso rutinario de probióticos, ofrecen poca orientación en términos de qué probióticos deben usarse, su dosis, para qué grupo de edad brindan el mayor beneficio, si deben usarse junto con una preparación de prebióticos y por cuánto tiempo deben administrarse. Además, no todos los probióticos son iguales. Este autor opina que estos agentes deben someterse a ensayos prospectivos con los mismos criterios rigurosos de seguridad y eficacia que otros agentes farmacéuticos terapéuticos, con orientación reguladora [36].

Referencias