Hiperbilirrubinemia neonatal y Colestasia

Septiembre  2021

 

Hiperbilirrubinemia neonatal y Colestasis

 

Stijn Mintjens                  Neoreviews Septiembre 2021

 

Presentación del caso

 

Un bebé varón nace por parto vaginal a las 29 semanas de gestación estimada con un peso al nacer de 1.490 g de una mujer embarazada 1, para 1 de 22 años que presentó trabajo de parto prematuro. No se identifican factores de riesgo maternos; todos los resultados del laboratorio prenatal materno son negativos. Se desconoce el estado de portador de estreptococos del grupo B y no se había administrado profilaxis antibiótica intraparto o betametasona porque fue un parto precipitado. Las puntuaciones de Apgar del bebé son 8 y 9 a 1 y 5 minutos, respectivamente. Los hallazgos de la exploración física son normales, con retracciones leves. El bebé inicialmente se somete a intubación para terapia con surfactante y se inicia con antibióticos de amplio espectro para descartar sepsis y nutrición parenteral total (NPT). Un día después del nacimiento, se hace weaning a presión positiva continua de vía aérea y gradualmente al aire ambiente.
La ecocardiografía de rutina muestra un gran conducto arterioso persistente que se trata con paracetamol con posterior cierre e insuficiencia aórtica trivial en la ecocardiografía de seguimiento repetida. El bebé continúa recibiendo NPT y alimentación oral parcial hasta 18 días después del nacimiento, cuando comienza a tener regurgitación sanguinolenta. Debido a la preocupación por la enterocolitis necrotizante (ECN), se inician antibióticos de amplio espectro y se suspende la alimentación oral. Luego se reinicia la alimentación, con resolución de NEC. Poco después, aproximadamente al mes de edad, desarrolla un edema generalizado con hipoalbuminemia de 3,1 g / dL (31 g / L), que mejora con una dieta rica en proteínas y furosemida. Recibe 3 transfusiones de concentrado de hematíes por anemia, con un hematocrito inferior al 28%, tras lo cual desarrolla celulitis por un infiltrado intravenoso que se resuelve con un ciclo de vancomicina. Al mismo tiempo, los niveles de bilirrubina total y directa aumentan a 5,41 mg / dL (92,5 mmol / L) y 0,4 mg / dL (6,8 mmol / L), respectivamente. Se observan las tendencias de los niveles de bilirrubina y se muestran en la Tabla 1. No se observan ictericia o heces acólicas ni se observa orina de color oscuro.
Debido a la hiperbilirrubinemia directa elevada, se realiza una ecografía abdominal, que revela hepatoesplenomegalia leve y una vesícula biliar de apariencia normal. La bilirrubina total y directa son 6.21 mg / dL (106.2 mmol / L) y 2.8 mg / dL (47.8 mmol / L), respectivamente. Se hace un diagnóstico presuntivo de colestasis por NPT.

 

Tabla 1.- Valores de Bilirubina del neonato

 

 

Luego se suspende la TPN y se inicia ácido ursodesoxicólico (ursodiol) en el paciente. Sin embargo, no produjo ninguna mejora en la hiperbilirrubinemia. Las enzimas de la función hepática (alanina transaminasa y aspartato transaminasa) muestran una tendencia ascendente, al igual que los niveles de g-glutamiltransferasa (GGT): 197 U / L (3,2 mkat / L), 286 U / L (4,7 mkat / L) y 324 U / L (5,5 mkat / L), respectivamente. Se realizaron pruebas de laboratorio de diagnóstico adicionales (tabla 2).

 

Tabla 2.- Hallazgos de laboratorio adicionales en el neonato

 



 

Los hemocultivos no muestran ningún crecimiento, pero la concentración de proteína C reactiva se eleva a 0.6 mg / dl (6.02 mg / l). Se solicitan serologías infecciosas para hepatitis B, C y toxoplasmosis, otras infecciones, rubéola, infección por citomegalovirus (CMV) y herpes simplex (TORCH) IgM. Mientras se esperan los resultados, la Interconsulta a gastroenterología recomienda una evaluación adicional. La evaluación metabólica incluye un panel de acilcarnitina que se encuentra dentro de los límites normales; ácido úrico de 1.5 mg / dL (0.09 mmol / L) y aminoácidos que muestran una elevación leve inespecífica, ácidos orgánicos con una elevación inespecífica del ácido glutárico y un nivel sérico de α1-antitripsina de 165 mg / dl (30.3 mmol / l), que se encuentra dentro del rango normal. El panel de coagulación muestra una protrombina de 12.7 segundos y un tiempo de tromboplastina parcial de 30.8 segundos.
Las pruebas de función tiroidea realizadas para excluir trastornos tiroideos muestran una hormona estimulante de la tiroides de 1.91 mUI / ml (1.91 mUI / L) y tiroxina libre de 1.2 ng / dL (15.4 pmol / L). A partir de entonces, la prueba de reacción en cadena de la polimerasa en orina (PCR) para CMV mostró 45.700 UI / ml, y el panel TORCH reveló un nivel de IgM de CMV de 70.8 AU / ml. El resultado de la PCR del CMV de la leche materna es positivo. Se inicia el tratamiento con ganciclovir y se continúa con ursodiol junto con las vitaminas hidrosolubles ADEK. La respuesta auditiva del tronco encefálico (ABR) indica que no hay respuesta en el oído izquierdo con un ABR normal en las pruebas de seguimiento 2 semanas después. Los hallazgos oftalmológicos son negativos para coriorretinitis y los hallazgos de la ecografía cefálica son normales sin calcificaciones periventriculares.
Debido a que la concentración directa de bilirrubina no disminuye con ganciclovir y ursodiol, se evalúa al neonato en busca de atresia biliar con una exploración por colecistografía con ácido iminodiacético hepatobiliar (HIDA). Los hallazgos de la exploración HIDA son significativos y no muestran captación de isótopos radiactivos en la vesícula biliar ni excreción en el intestino (Figura 1). El bebé es trasladado a un centro terciario para una colangiografía intraoperatoria y una biopsia de hígado. En la colangiografía se visualiza una vesícula biliar fina con captación de trazador en el árbol biliar intrahepático, colédoco y cístico (Figura 2). La biopsia revela colestasis lobulillar y cannalicular, hematopoyesis extramedular y escasez de conductos biliares nativos con proliferación de conductos biliares extrahepáticos y ninguna de las características típicas de la atresia biliar.

 

 

Diagnóstico diferencial

Discusión


La hiperbilirrubinemia directa o conjugada tiene causas extrahepáticas, tales como la obstrucción del flujo biliar, o está relacionada con una afección intrahepática que causa lesión hepatocelular. Esta acumulación de sustancias biliares en la sangre se conoce como colestasis neonatal y afecta aproximadamente a 1 de cada 2.500 nacimientos. (1) La hiperbilirrubinemia directa, con niveles superiores a 1,0 mg / dl (> 17 mmol / l) o superiores al 15% de la bilirrubina total, nunca es fisiológica y debe investigarse. (2) (3) Los síntomas de presentación comunes incluyen ictericia, heces acólicas, orina oscura, hepatomegalia y mala alimentación o poco aumento de peso. (4) En casos graves, los neonatos pueden presentar déficit de vitaminas liposolubles, coagulopatía, encefalopatía causada por hiperamonemia, esplenomegalia y signos de aumento de la presión portal. (3)
El diagnóstico diferencial de la hiperbilirrubinemia directa es amplio e incluye obstrucción extrahepática como atresia biliar, quistes de colédoco o tumores; etiologías infecciosas como virus, bacterias y toxoplasmosis; trastornos metabólicos del metabolismo de carbohidratos, aminoácidos y lípidos o ácidos biliares; defectos de las enzimas hepáticas tales como deficiencia de a1-antitripsina; causas hereditarias que incluyen síndrome de Alagille, fibrosis quística y colestasis intrahepática familiar progresiva (PFIC); trastornos endocrinos como hipotiroidismo; causas hematológicas tales como hemocromatosis neonatal aloinmune; y otras causas, incluida la toxicidad por fármacos, TPN, shock hipovolémico, hepatitis neonatal idiopática o escasez no sindrómica de los conductos biliares interlobares.

 

 

Figura 2.- Colangiograma mostrando trazador en el árbol biliar intrahepático, conducto biliar y conducto cístico

 

Las pruebas de laboratorio iniciales, además de la bilirrubina sérica total y fraccionada, incluyen la evaluación de transaminasas para el daño de los hepatocitos, un perfil de coagulación, GGT para el daño del epitelio biliar, un panel metabólico completo que puede sugerir enfermedad metabólica, hipoalbuminemia u otras alteraciones electrolíticas. Un hemograma completo con diferencial, marcadores inflamatorios y hemocultivos y urocultivos son fundamentales para descartar sepsis e infecciones del tracto urinario. (3) Las imágenes de diagnóstico inicial deben incluir una ecografía abdominal, que puede identificar lesiones anatómicas u obstructivas, como quistes de colédoco, que requieren cirugía, así como tambien un screening de hipertensión portal si así lo indica la hepatoesplenomegalia. (3)
Si la ecografía es normal, la evaluación de laboratorio adicional a considerar incluye pruebas serológicas para infecciones TORCH, toxoplasmosis, sífilis, varicela-zóster, parvovirus B19, rubéola, CMV e infecciones por herpes, así como tambien screening metabólico y endocrino con valores de laboratorio para tiroides. -concentración de hormona estimulante, tiroxina y a1-antitripsina. Las pruebas adicionales para trastornos metabólicos como galactosemia o tirosinemia pueden incluir pruebas de enzimas succinilacetona y galactosa transferasa, así como tambien niveles de galactosa, aminoácidos tirosina y metionina, ácidos orgánicos, sustancias reductoras y acilcarnitina. Es de destacar que los estudios genéticos para JAG1 en el síndrome de Alagille y el transportador de membrana CFTR en la fibrosis quística son comunes con la hiperbilirrubinemia directa. Es importante destacar que se debe obtener una exploración HIDA para evaluar la presencia de conductos biliares intrahepáticos y extrahepáticos. Si no se encuentra una etiología clara o cuando la exploración HIDA es preocupante por atresia biliar, se justifica una biopsia hepática y una colangiografía intraoperatoria. (2) (3) Si la atresia biliar se confirma en la colangiografía, el manejo quirúrgico es con un procedimiento de Kasai que debe realizarse de inmediato, preferiblemente antes de los 2 meses de edad. (5)
 

Actual Condición : Hepatitis postnatal por CMV


En este caso, podrían considerarse varias de las etiologías causales habituales de la hiperbilirrubinemia directa. En primer lugar, este neonato recibió NPT durante casi 4 semanas en el momento en que se observó la hiperbilirrubinemia directa. La colestasis es un efecto secundario conocido y afecta aproximadamente del 18% al 25% de los bebés que reciben TPN, con las tasas más altas entre los bebés prematuros y aquellos con una duración más prolongada de TPN. En segundo lugar, nuestro paciente había sido tratado por enterocolitis necrotizante poco antes y tenía celulitis en el momento de la colestasis.

Aunque los hemocultivos fueron negativos en este caso, las infecciones graves y la sepsis se asocian con el desarrollo de colestasis. En tercer lugar, los resultados de la IgM para CMV y PCR para CMV en orina fueron positivas, al igual que la PCR de CMV en leche materna materna, lo que sugiere una infección por CMV neonatal o una infección por CMV posnatal a través de la leche materna. En cuarto lugar, la exploración HIDA era preocupante por atresia biliar porque la vesícula biliar no se visualizaba hasta las 24 horas y había falta de excreción de radioisótopos en el intestino. La investigación adicional con una colangiografía intraoperatoria y una biopsia hepática refutó la atresia biliar, pero se observó escasez de conductos biliares intrahepáticos. Este hallazgo se ve a menudo en PFIC; sin embargo, la falta de antecedentes familiares y los niveles elevados de GGT refutaron este diagnóstico. Se confirmó el diagnóstico definitivo de hepatitis posnatal por CMV.


La condición


Las infecciones por CMV se clasifican en congénitas, es decir, adquiridas durante el embarazo, infecciones neonatales adquiridas en el momento del parto e infecciones posnatales adquiridas después del parto. La infección congénita por CMV afecta a menos del 1% de los lactantes y la prevalencia general de CMV congénito sintomática es 0.07%. (6) Los síntomas pueden incluir anomalías cerebrales, pérdida auditiva neurosensorial, restricción del crecimiento intrauterino, erupción petequial, coriorretinitis, hepatoesplenomegalia y trombocitopenia, y pueden dar lugar a secuelas a largo plazo en aproximadamente el 25% de los casos. (7) Para prevenir las consecuencias adversas del CMV congénito no diagnosticado, muchas unidades neonatales realizan screening de detección de CMV de forma rutinaria con un hisopo salival; sin embargo, el tratamiento sin síntomas sigue siendo controvertido.

Las infecciones neonatales se adquieren durante el parto y se presentan alrededor de las 4 semanas de edad. La infección posnatal está relacionada con la leche materna en aproximadamente el 38% de los bebés prematuros, de los cuales aproximadamente la mitad son sintomáticos y el 12% muestra un cuadro similar a la sepsis. (8) Las infecciones posnatales son más comunes en el neonato prematuro porque generalmente están relacionadas con la seroconversión materna y el neonato no tiene anticuerpos maternos adecuados contra el CMV. El tiempo de incubación de 42 días corresponde al período de tiempo en el que nuestro paciente presentó hepatitis.
Otra fuente potencial de infecciones posnatales por CMV son las transfusiones de sangre. Este es un fenómeno raro porque la administración de hemoderivados a neonatos requiere hemoderivados negativos para CMV y leucorreducidos. Se ha informado de transmisión horizontal, aunque es muy rara. Tanto las infecciones neonatales como las posnatales requieren un alto índice de sospecha y la prueba de CMV debe realizarse con hiperbilirrubinemia directa antes de iniciar estudios adicionales. La infección posnatal por CMV puede causar enfermedades graves, que incluyen neumonitis, hepatitis, coriorretinitis, insuficiencia multiorgánica, retraso en el desarrollo y pérdida auditiva. (9) La infección por CMV puede presentarse únicamente como hepatitis colestásica; sin embargo, la investigación debe incluir imágenes del cerebro para excluir calcificaciones, una consulta de oftalmología para evaluar la presencia de coriorretinitis y pruebas de audición.


Tratamiento y Manejo


La prevención de la transmisión mediante el lavado de manos y la congelación y descongelación de la leche materna puede prevenir la infección. Aunque se han realizado pocos estudios en recién nacidos, el tratamiento con ganciclovir a menudo se inicia para los casos más graves, incluidos los que presentan hepatitis. (9) En estos estudios pequeños, los efectos positivos del tratamiento incluyen valores reducidos de bilirrubina y transaminasas y reducción de la carga viral de CMV sin reducción de la enfermedad hepática crónica. (9) Los efectos secundarios del ganciclovir son típicamente neutropenia y daño renal que deben ser monitoreados. Para aumentar la excreción de bilis, el ursodiol es el tratamiento médico preferido sobre el fenobarbital. A pesar del bajo riesgo de pérdida auditiva y problemas cognitivos reportados en estudios de seguimiento a largo plazo de infecciones posnatales, las posibles secuelas graves justifican una alta sospecha clínica y un diagnóstico y tratamiento precoces. (10)


Evolución del paciente
 

Nuestro paciente continúa en tratamiento con ursodiol y ganciclovir. Él está alimentando una fórmula a base de ácidos grasos de cadena media suplementada con vitaminas ADEK. El bebé está bien clínicamente y fue dado de alta del hospital con niveles de bilirrubina total y directa de 7.4 mg / dL (126.5 mmol / L) y 5.1 mg / dL (87.2 mmol / L), respectivamente. Tiene un seguimiento estrecho con especialistas en gastroenterología y enfermedades infecciosas.
Los resultados de sus pruebas de audición y ecografía cerebral estaban dentro de los límites normales y su seguimiento con oftalmología no mostró evidencia de retinitis. Se programan evaluaciones repetidas para posibles retrasos en el desarrollo.

 

Lecciones para el clínico

Especificaciones de contenido neonatal-perinatal de la American Board of Pediatrics

 

Referencias

  1. Tufano M, Nicastro E, Giliberti P, Vegnente A, Raimondi F, Iorio R. Cholestasis in neonatal intensive care unit: incidence, aetiology and management. Acta Paediatr. 2009;98(11):1756–1761

  2. Satrom K, Gourley G. Cholestasis in preterm infants. Clin Perinatol. 2016;43(2):355–373

  3. Lane E, Murray KF. Neonatal cholestasis. Pediatr Clin North Am. 2017;64(3):621–639

  4. Venigalla S, Gourley GR. Neonatal cholestasis. Semin Perinatol. 2004;28(5):348–355

  5. Superina R, Magee JC, Brandt ML, et al; Childhood Liver Disease Research and Education Network. The anatomic pattern of biliary atresia identified at time of Kasai hepatoportoenterostomy and early postoperative clearance of jaundice are significant predictors of transplant-free survival. Ann Surg. 2011;254(4):577–585

  6. Kenneson A, Cannon MJ. Review and meta-analysis of the epidemiology of congenital cytomegalovirus (CMV) infection. Rev Med Virol. 2007;17(4):253–276

  7. Pass RF, Fowler KB, Boppana SB, Britt WJ, Stagno S. Congenital cytomegalovirus infection following first trimester maternal infection: symptoms at birth and outcome. J Clin Virol. 2006;35(2):216–220

  8. Hamprecht K, Maschmann J, Vochem M, Dietz K, Speer CP, Jahn G. Epidemiology of transmission of cytomegalovirus from mother to preterm infant by breastfeeding. Lancet. 2001;357(9255):513–518

  9. 9.Vanc ıkov a Z, Kucerov a T, Pelik an L, Zikmundov a L, Priglov a M. Perinatal cytomegalovirus hepatitis: to treat or not to treat with ganciclovir. J Paediatr Child Health. 2004;40(8):444–448

  10. 10. Kumar ML, Nankervis GA, Jacobs IB, et al. Congenital and postnatally acquired cytomegalovirus infections: long-term follow-up. J Pediatr. 1984;104(5):674–679