Panhipopituitarismo
Septiembre 2020
Caso : Hipoglicemia en Recién nacido a término Adecuado para edad gestacional
Mai Miyaji, MD, Nitya Gulati, MD,
Gratias Mundakel, MD, Amrit Bhangoo, MD, and Ivan Hand, MD,
Division of Neonatology, Department of Pediatrics, Kings County Hospital
Center, SUNY–Downstate School of Medicine, Brooklyn, NY)
NeoReviews, Oct 2013, 14 (10) e521-e525
Presentación del caso
Un bebé a término es trasladado a la UCIN por hipoglucemia persistente a
la edad de 3.,5 horas. El neonato tenía Glicemia de 21 mg / dL a la edad
de 3 horas y, a pesar de realimentar con 20 ml de fórmula de 20 calorías
por onza , su nivel de glucosa en sangre se mantuvo en 20 mg / dL a las
3.5 horas. El RN nació por cesárea debido a trazado de frecuencia
cardíaca no tranquilizador de madre afroamericana G1P0 de 19 años. Todos
los resultados de laboratorio prenatales fueron negativos, incluida una
prueba de tolerancia a glucosa oral.
La ecografía prenatal se
realizó durante el segundo trimestre y no mostró anomalías fetales
macroscópicas aparte de la presencia de un cordón de dos vasos. El bebé
lloró espontáneamente al nacer y tuvo un distrés respiratorio
transitorio. El RN pesó 2960 g (percentil 50) con talla de 48 cm
(percentil 50) y circunferencia craneana de 32,5 cm (percentil 25-50).
Los resultados del examen físico son normales, excepto por un pene pequeño (longitud del pene estirado de 1.5 cm, ancho de 0.6 cm) y un testículo izquierdo no descendido. Micropene : Tamaño de pene menor 1.9 cm.
Los niveles de glucosa en sangre por debajo de 40 mg / dl persisten a pesar de dos bolos de dextrosa al 10% y la administración de infusión continua de dextrosa con una velocidad de infusión de glucosa de 5 mg / kg por minuto. Niveles de glucosa por encima de 40 mg / dl se alcanzan con una velocidad de infusión de glucosa de 8 mg / kg por minuto. Se interconsultó al servicio de endocrinología pediátrica al segundo día por persistencia de hipoglucemia.
Discusión
El diagnóstico diferencial de hipoglucemia en el recién nacido es muy
amplio e incluye prematuridad, retraso del crecimiento intrauterino,
hijo de madre diabética, hipotermia, asfixia perinatal y sepsis. Estas
entidades fueron rápidamente descartadas dada la anamnesis y examen
físico negativas.
Luego se consideraron los
trastornos de la gluconeogénesis / glucogenólisis, el hiperinsulinismo y
la insuficiencia suprarrenal primaria y secundaria, especialmente en el
contexto del hallazgo físico de un micropene.
Las causas comunes de
micropene (microfalo) en un recién nacido incluyen hipogonadismo
hipogonadotrópico por lesiones hipofisarias e hipotalámicas,
hipogonadismo hipergonadotrópico (insuficiencia testicular primaria),
secuencia de displasia septoóptica, síndrome de Smith-Lemli-Opitz,
síndrome de Kallmann y síndrome de Prader-Willi. El micropene a menudo
se asocia con defectos cromosómicos importantes, incluido el síndrome de
Klinefelter (47, XXY), así como otros síndromes de polisomía X, y
translocaciones, deleciones y trisomías que afectan a los cromosomas 8,
13 y 18. Un micropene aparente también podría resultar de la
virilización de genitales femeninos externos en casos de hipoplasia
suprarrenal congénita por deficiencia de 21a-hidroxilasa y 11b-hidroxilasa.
Se realiza una ecografía
pélvica y renal el día 2 debido a la presencia del cordón de dos vasos
así como del testículo no descendido. No se encuentran evidencias de
hidronefrosis u otras malformaciones renales. La ecografía pélvica
confirma la presencia bilateral de testículos en el canal inguinal y la
ausencia de cavidad uterina. A la edad de 60 horas, se observa que el
lactante tiene un nivel elevado de bilirrubina sérica de 13,0 / 0,3 mg /
dL y se inicia el tratamiento con fototerapia. La hiperbilirrubinemia se
resuelve a las 90 horas de edad.
Se realiza una resonancia magnética (MRI) del cerebro sin contraste intravenoso. Se realizan secuencias de pulsos ponderados en difusión axial y sagital ponderados en T1, transaxiales ponderados en T2, transaxiales FLAIR y ponderados por difusión ecoplanares. La localización ectópica de la mancha pituitaria brillante se observa en la región del hipotálamo, lo que significa una hipófisis posterior ectópica (Figura 1). No se identifica el infundíbulo hipofisario. No se observa ningún efecto de masa o desplazamiento de la línea media.
Laboratorio
Los resultados del laboratorio de Endocrino al día 2 se muestran entabla
siguiente :
Table. Chromosomal Analysis: 46.XY
|
Hormone |
Reference Value |
Results |
|
Cortisol |
1.7–14 mg/dL |
0.14 mg /dL |
|
Adrenocorticotropic hormone |
7.2–63.3 pg/ml |
< 5 pg/mL |
|
FreeT4 |
8.2–19.9 ng/dl |
0.71 ng/dL |
|
Thyroid-stimulating hormone |
0.7–15.2 IU/L |
8.53 mIU/L |
|
Growth hormone (random) |
5–53 ng/ml |
3.2 ng/ml |
|
Insulin growth factor-1 |
15–109 ng/ml |
<16 ng/mL |
|
17OH progesterone |
7–77 ng/dL |
19 ng/dL |
|
Testosterone |
75–400 ng/dL |
13 ng/dL |
|
Follicle-stimulating hormone |
< 0.2–0.8 mIU/mL |
0.20 mIU/mL |
|
Luteinizing hormone |
0.02–7 mIU/mL |
< 0.07 mIU/mL |
Diagnóstico
El diagnóstico es hipopituitarismo congénito.
Fisiopatología
El hipopituitarismo denota subproducción, deficiencia o falta de secreción de más de una hormona de la hipófisis anterior. La incidencia de hipopituitarismo congénito se cree que está entre 1 de cada 4.000 y 1 de cada 10.000 nacidos vivos.
Recientemente se ha descubierto que los defectos en los genes que
codifican los factores de transcripción como PROP1, POU1F1, LHX3, LHX4 y
HESX1, que son necesarios para la diferenciación de las células de la
hipófisis anterior, son responsables del desarrollo del hipopituitarismo
congénito.
La probabilidad de encontrar mutaciones aumenta con los antecedentes
familiares positivos, con mutaciones genéticas encontradas en el 13% de
los casos de deficiencia aislada de la hormona del crecimiento (GH) y en
el 20% de los casos de deficiencia múltiple de la hormona pituitaria.
Las manifestaciones clínicas del hipopituitarismo dependen de qué
hormonas de la hipófisis anterior sean deficientes. La deficiencia
prenatal grave de GH, como ocurre en el hipopituitarismo congénito,
tiene poco efecto sobre el crecimiento fetal porque el crecimiento en el
útero depende de la insulina, el factor de crecimiento de la insulina 1
(IGF-1) y el factor-2 de crecimiento de la insulina. Sin embargo, se presenta como micropene, especialmente cuando las
gonadotropinas también son deficientes. Además del micropene en
hombres, consecuencias adicionales
de la deficiencia grave de GH en los primeros días después del
nacimiento puede incluir hipoglucemia e ictericia exagerada (hiperbilirrubinemia
directa e indirecta).
Los síntomas de la deficiencia de
la hormona luteinizante (LH) y de la hormona folículo estimulante (FSH)
en un varón recién nacido también pueden causar micropene, hipofunción
testicular y testículo no descendido. La LH en el útero es importante
para la estimulación del receptor de LH / coriogonadotropina, que
conduce a la síntesis de testosterona en las células de Leydig y juega
un papel importante en el descenso de los testículos. La deficiencia de
gonadotropina en los hombres conduce posteriormente a la deficiencia de
testosterona, infertilidad y osteopenia / osteoporosis. En las mujeres,
no hay manifestaciones obvias de deficiencia de gonadotropinas en el
período neonatal, pero eventualmente en las adolescentes conduce al
fracaso del desarrollo puberal, amenorrea primaria e infertilidad.
La presentación de la deficiencia de hormona adrenorticotrópica (ACTH)
se relaciona casi exclusivamente con la deficiencia de glucocorticoides
(cortisol) que causa hipoglucemia. Es de destacar que la deficiencia
de ACTH no causa pérdida de sal ni hiperpotasemia porque no produce
deficiencia de aldosterona.
Las manifestaciones clínicas de la deficiencia de hormona estimulante
del tiroides (TSH) son similares a las del hipotiroidismo primario. Se
sabe que ocurren fontanelas grandes, letargo, estreñimiento, llanto
ronco, hipotonía, hipotermia e ictericia si la terapia de reemplazo de
hormona tiroides no se inicia de inmediato. Los síntomas generalmente se
desarrollan dentro de las primeras 2 semanas y casi siempre están
presentes a las 6 semanas.
El diagnóstico de panhipopituitarismo es la suma de los hallazgos
clínicos de micropene, testículos no descendidos, hipoglucemia
persistente e ictericia prolongada, junto con la evaluación de
laboratorio de cada eje hormonal hipofisario como ACTH-cortisol, TSH-T4
libre, GH-IGF-1 y LH, FSH-testosterona y anMRI de la glándula
pituitaria. La revisión de los valores de laboratorio endocrino en este
caso muestra concentraciones bajas de cortisol y niveles indetectables
de ACTH. Los niveles de T4 libre también son
bajos , lo que es compatible con hipotiroidismo central. Las concentraciones
de TSH son generalmente bajas pero a veces pueden estar en el rango
normal, como en nuestro
caso. Los niveles de IGF-1 fueron indetectables.
Los niveles de GH no estimulados
no son útiles para ayudar en el diagnóstico de la deficiencia de GH,
pero los niveles indetectables de IGF-1 son compatibles con la
deficiencia de GH. Las gonadotropinas, LH y FSH, comienzan a elevarse a
niveles puberales a la edad de 2 semanas como parte de un aumento
postnatal. Los niveles de LH y FSH, que se repitieron a las 2 semanas,
fueron bajos; este hallazgo también es compatible con la deficiencia de
gonadotropinas. Se realizará una evaluación formal de la deficiencia de
gonadotropinas con una prueba de estimulación Lupron
en el futuro.
La hipófisis posterior parece estar funcionando porque los niveles séricos de sodio se han mantenido normales y se identifica el punto brillante de la hipófisis, consistente con la presencia de células productoras de arginina vasopresina. La combinación de deficiencias hormonales de la hipófisis anterior junto con el hallazgo en la resonancia magnética de una hipófisis posterior ectópica apunta hacia un defecto en uno de los factores transcripcionales necesarios para el desarrollo de la hipófisis. Cualquier factor de este tipo aún no se ha investigado e identificado en este paciente. La investigación del diagnóstico genético es imperativa en estos casos; la familia debe recibir asesoramiento genético y los miembros de la familia de primer grado también deben analizarse para detectar mutaciones genéticas. Si la mutación ocurrió de novo en este paciente, entonces las posibilidades de panhipopituitarismo en otro hermano son bajas en comparación con un rasgo autosómico recesivo o autosómico dominante. También se ha informado que los pacientes con deficiencia del factor de transcripción presentan retrasos en el desarrollo, motores y del habla.
Manejo y outcome a largo plazo
El tratamiento del panhipopituitarismo implica el reemplazo de cada hormona pituitaria deficiente. El paciente también puede requerir corrección quirúrgica de testículos no descendidos junto con tratamiento con gonadotropina coriónica humana o tratamiento con andrógenos a corto plazo, lo que ayuda en el descenso y mejora del micropene. Algunos pacientes que tienen panhipopituitarismo también pueden requerir servicios de intervención temprana para terapia física, del habla y ocupacional.
En nuestro paciente se inicia
hidrocortisona a dosis de 2,5 mg tres veces al día el día 2 por niveles
bajos de cortisol, que luego se incrementa a 5 mg tres veces al día
(dosis suprafisiológica) por persistencia de hipoglucemia.
La levotiroxina (12,5 mg por vía oral al día) se inicia el día 3 para el
hipotiroidismo secundario diagnosticado por nivel bajo repetido de T4 libre.
La GH (0,1 mg por vía subcutánea al día [es decir, 0,3 mg / kg por semana]) se inicia el día 4 debido a los niveles bajos de IGF-1, los hallazgos de micropene y la persistencia de hipoglucemia intermitente a pesar de una dosis suprafisiológica de hidrocortisona.
Antes del alta, a los padres del paciente se les enseña cómo usar un glucómetro y cómo reconocer los signos de insuficiencia suprarrenal.
El RN es dado de alta del hospital con suministros de glucagón y kits de emergencia Solu-Cortef (Pfizer Inc., Nueva York, NY). También se instruye a los padres para que aumenten la dosis de hidrocortisona durante los períodos de estrés y fiebre.
La gonadotropina y el reemplazo de esteroides sexuales se iniciarán en el momento del inicio de la pubertad y la adolescencia.