Etiologías genéticas de Convulsiones Neonatales
 

Shagun Kaur        Division of Genetic, Genomic, and Metabolic Disorders, Children’s Hospital of Michigan, Detroit, MI

 

Neoreviews    Vol. 21 No. 10   Octubre 2020

 

 

Brechas de práctica

Se espera que los neonatólogos sean capaces de manejar las convulsiones neonatales e identificar la causa subyacente. Estos médicos deben ser conscientes de la posibilidad y la probabilidad de las etiologías genéticas de las convulsiones neonatales en diferentes escenarios clínicos. Los neonatólogos deben consultar adecuadamente la genética y, junto con los consultores, ordenar investigaciones y ofrecer terapias dirigidas.

 

Objetivos

• Identificar cuándo es apropiada una evaluación genética para las convulsiones neonatales

• Reconocer diferentes categorías de causas genéticas de convulsiones neonatales.

• Ser capaz de evaluar las causas genéticas de las convulsiones neonatales en un enfoque paso a paso.

• Reconocer los trastornos convulsivos neonatales y las terapias dirigidas disponibles.

 

Introducción

 

Las convulsiones neonatales tienen una tasa de incidencia de alrededor de 3 por cada 1000 nacidos vivos con un inicio que varía desde el nacimiento hasta las 4 semanas de edad (44 semanas de edad posmenstrual). (1)  Pueden ocurrir convulsiones aisladas debido a una disfunción cerebral temporal aguda por diversos factores perinatales, pero la epilepsia neonatal se define por la presencia de convulsiones espontáneas recurrentes. Las convulsiones son un motivo común de consulta genética en la UCIN, y de manera apropiada, porque la mayoría de los recién nacidos con epilepsia neonatal tendrán una etiología genética subyacente.

Un estudio reciente en 2017 encontró un diagnóstico genético en 34 (59%) de 58 recién nacidos con epilepsia que se sometieron a pruebas genéticas. (1) (2)

 

Varias afecciones genéticas pueden causar epilepsia neonatal, incluidos trastornos cromosómicos, de un solo gen y metabólicos. La nueva disponibilidad relativamente generalizada de paneles multigénicos,  secuenciación del exoma completo y  secuenciación del genoma completo ha aumentado nuestra capacidad para detectar las causas genéticas de las convulsiones. No solo está aumentando nuestro rendimiento diagnóstico, sino que también está aumentando el potencial para el tratamiento dirigido de los trastornos epilépticos neonatales. Aunque nos centraremos en la etiología genética de las convulsiones, se debe considerar un diagnóstico diferencial amplio, como ocurre con cualquier otro proceso diagnóstico; en este caso, el diagnóstico diferencial debe incluir encefalopatía hipoxico isquémica, infección, desequilibrio electrolítico y hemorragia intracraneal.

Tipos de alteraciones convulsivas neonatales

La epilepsia neonatal puede ser clasificada en las siguientes categorías  :

1. Malformaciones cerebrales estructurales

2. Errores congénitos del metabolismo (IEMs);

3. Sindrómica

4. No sindrómica, 1 solo gen.

1.- Malformaciones cerebrales estructurales
 

Las malformaciones estructurales aisladas pueden causar convulsiones neonatales debido a anomalías focales o difusas en el tamaño y la formación del cerebro, o anomalías de la migración neuronal. Las anomalías estructurales tales como agenesia del cuerpo calloso (ACC), polimicrogiria, lisencefalia, esquizencefalia, megalencefalia, holoprosencefalia y las heterotopías de la materia gris pueden causar convulsiones. De estos defectos, la ACC es un hallazgo relativamente común (prevalencia ~  5 / 1000). Aunque las convulsiones aisladas pueden ser comunes, cuando ocurren como parte de una secuencia de malformación craneal, hasta 13% de los pacientes se atribuyen a ACC aislada. (3) Todas las anomalías estructurales enumeradas en este documento se producen debido a la alteración de la embriogénesis normal y, a menudo, una mutación en un solo gen puede provocar malformaciones de múltiples estructuras en el cerebro. Se requieren neuroimágenes e interpretación detalladas por parte de un neurorradiólogo pediátrico para una identificación precisa de la causa. El daño atóxico, tal como una infección o una deficiencia vascular, al embrión durante las etapas críticas puede simular anomalías debido a defectos genéticos.
 

Las anomalías estructurales del cerebro pueden estar aisladas o formar parte de una constelación de características anormales en un síndrome genético. Se debe considerar la vigilancia sindrómica para buscar la participación de otros sistemas u órganos. La Tabla 1  (al final de este artículo) enumera algunas causas genéticas sindrómicas y no sindrómicas comunes de malformaciones cerebrales estructurales. La edad a la que ocurren las convulsiones debido a malformaciones estructurales subyacentes varía mucho, pero en un informe reciente se identificó que ~ 28% de los recién nacidos padecían epilepsia debido a una malformación cerebral. Se encontró que la mayoría de los pacientes con presentación temprana tenían anomalías en la migración neuronal. (1)

 

2.-  Errores congénitos del metabolismo

Los trastornos metabólicos rara vez son la causa subyacente de un recién nacido que presenta convulsiones, pero no deben pasarse por alto, ya que algunos se pueden tratar con cambios en la dieta o medicamentos (tabla 2) (al final de este artículo) . Los IEM pueden causar convulsiones debido a varias razones, incluida la deficiencia de energía, acumulación de productos tóxicos, anomalías del metabolismo de los neurotransmisores o las malformaciones cerebrales acompañantes. (4) Las pistas para un IEM subyacente incluyen la resistencia a terapia con fármacos antiepilépticos estándar (FAE), características tales como hipotonía o mala alimentación, o hallazgos de imágenes de resonancia magnética (MRI) del cerebro que sugieren un trastorno metabólico. (Tabla 3; ejemplo mostrado en la Figura). (al final de este artículo)  . Otras pistas en la evaluación de laboratorio incluyen hipoglucemia, acidosis metabólica sin brecha aniónica, acidosis láctica, cetosis e hiperamonemia.

El enfoque estándar de las convulsiones, que consiste en establecer el tipo clínico e identificar anomalías características en la electroencefalografía (EEG), puede
no ser útil, porque estos hallazgos no son específicos en la mayoría de los pacientes con IEM. Las convulsiones en los trastornos metabólicos pueden ser una manifestación primaria o secundaria a anomalías metabólicas como hipoglucemia o hiperamonemia. La mayoría de los pacientes con convulsiones en el contexto de un trastorno metabólico finalmente requerirán un tratamiento con FAE a largo plazo (fármacos antiepilépticos)  . (4)
 
La presencia de hipoglucemia es un signo de deficiencia energética y, si está presente, se deben considerar en el diagnóstico diferencial los siguientes trastornos metabólicos  : defectos de gluconeogénesis, trastornos del almacenamiento de glucógeno, trastornos del metabolismo de la fructosa, trastornos de la oxidación de ácidos grasos y trastornos del transporte de glucosa. . Todos los niños con convulsiones hipoglucémicas deben recibir una evaluación metabólica que incluya glucosa en sangre, cetonas en suero y orina, ácidos grasos libres, ácido láctico, aminoácidos plasmáticos, acilcarnitinas plasmáticas, ácidos orgánicos en orina, amonio, insulina, hormona del crecimiento y cortisol.
 

Estas pruebas de laboratorio deben realizarse en el momento de la hipoglucemia para que la interpretación sea más precisa. Las extracciones de sangre tardías pueden permitir que los metabolitos se normalicen, lo que conduce a una interpretación inexacta y diagnósticos errados. Aminoacidopatías, acidurias orgánicas y defectos del ciclo de la urea se presentan con convulsiones cuando hay acumulación de productos tóxicos. El paso de los productos tóxicos a través de la barrera hematoencefálica puede causar edema cerebral, tal como el que se observa en la enfermedad de la orina con jarabe de arce, o neurotoxicidad directa causada por hiperamonemia, tal como en las acidemias orgánicas y los trastornos del ciclo de la urea.

 

Las convulsiones neonatales resistentes a los FAE habituales pueden ser el resultado de una de las epilepsias neonatales que responden a las vitaminas. La epilepsia dependiente de piridoxina se produce por una deficiencia de semialdehído alfa-aminoadípica deshidrogenasa (antiquitina) en la vía de degradación de la lisina. Este bloqueo conduce a la acumulación de semialdehído alfa-aminoadípico, piperideina-6-carboxilato y ácido pipecólico. Las convulsiones pueden controlarse con la administración de vitamina B6, pero los retrasos en el desarrollo pueden persistir. La deficiencia de piridoxamina 59-fosfato oxidasa puede causar convulsiones neonatales e intrauterinas con hipoglucemia y acidosis láctica. Los estudios de líquido cefalorraquídeo (LCR) pueden demostrar elevación de glicina, treonina, L-DOPA y 3-metoxitirosina. Debido a que el defecto está en la conversión de piridoxina a la forma activada de piridoxal fosfato (PLP), el tratamiento implica la suplementación con PLP. Se ha sugerido que los recién nacidos prematuros con signos de encefalopatía hipóxico-isquémica con convulsiones refractarias a los FAE se sometan a ensayos de PLP. Sin diagnosticar y sin tratar, estas condiciones pueden tener una morbilidad y mortalidad severas debido a un estado epiléptico prolongado. (5) Las convulsiones que responden al ácido folínico son clínicamente indistinguibles de las epilepsias dependientes de piridoxina y responden al tratamiento con ácido folínico.
 

La deficiencia de biotinidasa, si no se diagnostica ni se trata, puede presentarse con convulsiones neonatales graves. Las formas graves de defectos del metabolismo de los ácidos grasos tales como la deficiencia de carnitina-palmitoil transferasa II y las condiciones de acidosis láctica congénita (tales como la deficiencia de piruvato carboxilasa y de piruvato deshidrogenasa) pueden causar cambios quísticos en el cerebro y potencialmente convulsiones. Los trastornos peroxisomales y los trastornos congénitos de la glicosilación también pueden presentarse con convulsiones neonatales y malformaciones del cerebro tales como polimicrogiria frontal y paquigiria. La deficiencia grave de metilentetrahidrofolato reductasa puede causar convulsiones neonatales y se detecta midiendo los niveles de homocisteína. La hiperglicinemia no cetósica puede presentarse con convulsiones progresivas, espasmos inicialmente mioclónicos y elevación aislada de la relación entre el glicina en líquido cefalorraquídeo y glicina plasmática. La acumulación prenatal de glicina puede causar lesión cerebral en útero y movimientos fetales anormales caracterizados como "hipo".  Se puede demostrar una disminución de la actividad del sistema de escisión (cleavage)  de la glicina en las vellosidades coriónicas y un aumento de glicina en el líquido amniótico.

 

Otras causas metabólicas de epilepsia, tales como trastornos mitocondriales, trastornos del metabolismo de la creatina, deficiencia del transportador de glucosa tipo 1 y lipofuscinosis ceroide neuronal, típicamente presentes en la infancia o más tarde, pero podrían considerarse en el diferencial de convulsiones neonatales si existen otros aspectos del cuadro clínico que levante sospechas.

Sindrómica

Las epilepsias sindrómicas suelen tener compromiso multisistémico y también pueden tener rasgos dismórficos característicos. Trastornos cromosómicos tales como trisomía 13, 18 o 21; Síndrome de deleción 22q11.2; y síndrome de Wolf-Hirschhorn  se pueden asociar con epilepsia neonatal. Algunos síndromes genéticos comunes que pueden causar malformaciones cerebrales estructurales a menudo se presentan con convulsiones neonatales, como se enumera en la Tabla 1. (al final del capítulo) .  

 

Las convulsiones pueden ser el primer síntoma de síndromes neurocutáneos como esclerosis tuberosa, síndrome de Sturge-Weber o incontinencia pigmentaria. Los trastornos vasculares relacionados con COL4A1 pueden tener convulsiones neonatales, ya sea secundarias a hemorragia o como resultado de porencefalia o esquizencefalia subyacente. La epilepsia es una característica de cientos de otros síndromes genéticos y, en muchos, las convulsiones pueden comenzar en la infancia. La Tabla 4 enumera una selección de síndromes genéticos que pueden presentarse con epilepsia neonatal.

 

1 solo Gen / No sindrómica

Los trastornos de epilepsia de un solo gen pueden resultar de modificaciones de genes implicados en la regulación de los canales iónicos, función sináptica o señalización celular anormal. Las canalopatías pueden ocurrir a partir de variantes en genes como KCNT1, KCNQ2, CACNA1A o SCN2A, los que regulan la función de los canales de calcio, potasio o sodio y juegan un papel en los potenciales de acción y activación neuronal. A menudo, la expresividad asociada con estos genes es variable, con rango desde epilepsia neonatal familiar benigna hasta las encefalopatías epilépticas graves, a veces con asociaciones de genotipo-fenotipo.

 

Los canales de cloruro están regulados por ácido g-aminobutírico (GABA) y las anomalías en la unión y el metabolismo de GABA pueden causar encefalopatías neonatales. Las características distintivas de los trastornos del metabolismo del GABA incluyen la presencia de convulsiones al nacer, crecimiento acelerado y GABA elevado en plasma y LCR. (6) La vigabatrina debe considerarse como una opción terapéutica, pero puede ser beneficiosa en algunos pacientes y perjudicial en otros. STXBP1 es uno de varios genes implicados en la fusión de vesículas en las sinapsis y los pacientes afectados pueden presentar encefalopatía y convulsiones. Otros genes implicados en la función sináptica son TBC1D24 y SIK1.
 

CDKL5 y BRAT1 codifican proteínas involucradas en la señalización celular, que cuando se interrumpen dan como resultado un fenotipo epiléptico severo con letalidad temprana por BRAT1. Las encefalopatías epilépticas pueden definirse como epilepsia grave con disfunción neurológica permanente y suelen etiquetarse con un diagnóstico clínico como síndrome de Ohtahara, síndrome de West o síndrome de Dravet. Las características clínicas y los genes individuales asociados con las encefalopatías epilépticas se enumeran en Tabla 5. Pueden ocurrir como una característica principal de los trastornos de un solo gen y no necesariamente son causadas ​​por convulsiones incontroladas. (7) (8) (9)

 

Aproximación  investigacional

Cualquier buen enfoque para la evaluación de una condición médica enfatiza la importancia de la historia y un examen físico completo. El enfoque de las convulsiones neonatales no es diferente. El médico evaluador debe comenzar por obtener información sobre el episodio de la convulsión (inicio, tipo de convulsión, factores desencadenantes, respuesta al tratamiento), así como antecedentes familiares detallados y antecedentes de nacimiento. Un examen físico completo debe incluir parámetros de crecimiento (específicamente la circunferencia de la cabeza) y debe prestarse atención al examen neurológico, examen de la piel y presencia o ausencia de características dismórficas.

Se deben considerar las evaluaciones de anomalías congénitas con ecocardiografía, ecografía renal u otros estudios basados ​​en la preocupación clínica. Los estudios que se realizarán junto con una consulta de neurología deben ser un EEG y una resonancia magnética cerebral (con espectroscopia de resonancia magnética cuando sea posible). Si la resonancia magnética es preocupante por malformaciones específicas, la evaluación debe dirigirse a los trastornos genéticos asociados con esas malformaciones.
 

El tipo de convulsión, otras características clínicas, la evaluación de laboratorio y los hallazgos de EEG o resonancia magnética cerebral deberían ayudar a reducir el diferencial y determinar el curso recomendado de las pruebas genéticas. Si se sospecha una afección genética específica, se deben solicitar pruebas específicas para ese trastorno. Un cariotipo puede detectar anomalías cromosómicas, como trisomías o grandes reordenamientos. Un microarray cromosómico evaluará las microdeleciones o duplicaciones. Si se sospecha un síndrome en particular, se pueden enviar pruebas para los genes asociados conocidos. Si se sospecha un IEM, se deben enviar evaluaciones bioquímicas (como se discutió anteriormente).

Si la anamnesis, la exploración física, el electroencefalograma y la resonancia magnética cerebral son inespecíficos, se debe considerar un screening amplio para etiologías metabólicas y genéticas de las convulsiones. (10) A menudo se envía un panel de convulsiones multigénicas, que evalúa docenas (a veces cientos) de genes asociados con las convulsiones. Los paneles continúan aumentando de tamaño, a menudo incluyen genes que aún pueden tener evidencia limitada de correlación con las convulsiones. Los resultados deben analizarse en el contexto del fenotipo del paciente, antes de asignar causalidad a una mutación identificada. A menudo se considera la secuenciación del exoma completo, que evalúa todos los exones (regiones codificantes de proteínas) en todos los genes conocidos. La secuenciación del genoma completo, como se denomina, evalúa el genoma completo y está cada vez más disponible. En el entorno de la unidad de cuidados intensivos neonatales , se puede considerar la secuenciación urgente del exoma completo o del genoma completo, porque la obtención de un diagnóstico puede afectar el manejo inmediato.
Tenga en cuenta que el exoma completo y la secuenciación del genoma completo pueden tener algunos inconvenientes, incluida la falta de partes del genoma (lo que conduce a resultados normales falsamente tranquilizadores) y el descubrimiento de afecciones genéticas incidentales o no relacionadas.

Opciones terapéuticas

Los avances en la investigación traslacional han dado esperanzas para el desarrollo de terapias dirigidas con genes específicos para los trastornos convulsivos. Las terapias se centran en el control de las convulsiones clínicas y subclínicas, así como en la mejora de los resultados del neurodesarrollo a largo plazo. Muchos de los FAE que se utilizan comúnmente ahora pueden tener efectos adversos en los recién nacidos. Por ejemplo, con el uso de fenitoína o fenobarbital, la preocupación preliminar es la apoptosis en los cerebros en desarrollo. (11) Las terapias dirigidas son importantes, porque solo los medicamentos que se sabe que son efectivos podrían usarse preferentemente sobre los FAE inespecíficos comunes. Algunas terapias dirigidas actualmente en uso se enumeran en la Tabla 6.
 

Las epilepsias dependientes de vitaminas se pueden tratar con suplementos vitamínicos. Estos suelen ser resistentes a los FAE convencionales, pero muestran una respuesta rápida a la administración de vitaminas. La epilepsia dependiente de piridoxina puede tratarse con piridoxina intravenosa u oral, pero esto puede resultar en depresión respiratoria central en 20% de los pacientes. (12) Todo recién nacido con convulsiones debe someterse a un ensayo de piridoxina incluso si los trastornos metabólicos no son una etiología alta en el diferencial. La deficiencia de piridoxina 59-fosfato oxidasa es un trastorno similar que requiere tratamiento con la forma activa de piridoxina, PLP. Las convulsiones que responden al ácido folínico, como se denomina acertadamente, se resuelven con la suplementación con ácido folínico.
 

Debido a la excitación anormal de los canales de potasio o sodio, las canalopatías son ejemplos de epilepsias con una etiología genética que pueden beneficiarse de terapia dirigida (canal específico). Se ha demostrado que la retigabina es beneficiosa para pacientes con alteraciones de la corriente de potasio en los canales KCNQ debido a mutaciones específicas en KCNQ2. La retigabina activa los canales de potasio, reduciendo la excitabilidad neuronal, disminuyendo así la actividad convulsiva. Se necesita precaución en el uso de este fármaco, porque puede tener un efecto perjudicial en pacientes con mutaciones de ganancia de función. (13) (14)

 

Un alto grado de sospecha (basado en los antecedentes familiares) y el inicio rápido de la terapia dirigida es fundamental para los bebés con ciertos trastornos convulsivos. Por ejemplo, en la deficiencia de cofactor de molibdeno, los outcomes tienen un amplio espectro según el momento de la intervención. Estos outcomes pueden variar desde "casi normales" si la terapia se inicia temprano, hasta una discapacidad severa del desarrollo si se inicia después de que ha ocurrido una lesión cerebral irreversible.

Conclusión

A medida que nuestro conocimiento de la genética continúa progresando, aprendemos más sobre la etiología de la epilepsia neonatal. La epilepsia neonatal puede ser causada por malformaciones cerebrales estructurales, que con frecuencia tienen una causa genética subyacente. Los IEM pueden causar epilepsia neonatal debido a hipoglucemia, sustancias tóxicas o malformaciones estructurales. Hay muchas causas de epilepsia de un solo gen, incluidas las canalopatías y los genes implicados en el metabolismo de los neurotransmisores. La epilepsia es una característica común en muchos otros síndromes genéticos. A medida que mejora nuestra capacidad para diagnosticar las causas genéticas de las convulsiones, también lo hace nuestra capacidad para tratar estas convulsiones mediante la terapia dirigida. Los recién nacidos que presentan epilepsia sin factores perinatales evidentes que la provoquen deben someterse a pruebas genéticas como parte de la práctica clínica habitual.

 

Especificaciones de contenido neonatal-perinatal de Comité Estadounidense de Pediatría

• Comprender el diagnóstico diferencial y la evaluación de las convulsiones neonatales.

• Comprender el espectro de convulsiones en el recién nacido.

Tabla 1.-   Syndromes with Structural Malformations of the Brain

 

 

 

Tabla 2.-  Convulsiones de origen metabólico de inicio neonatal

 

 

Tabla 3.- Características MRI / MRS de los trastornos metabólicos

 

 
 

Figura.- Resonancia magnética (T2 axial) que muestra atrofia frontotemporal y fisuras de Silvio ensanchadas en un paciente con acidemia glutárica tipo 1.

 

Tabla 4.- Sindromes genéticos asociados con Epilepsia neonatal

 

 
 
 

Tabla 5.- Encefalopatías epilépticas neonatales

 

 

Tabla 6.-  Seizure Disorders with Targeted Therapies

 

Referencias

1. Shellhaas RA, Wusthoff CJ, Tsuchida TN, et al; Neonatal Seizure Registry. Profile of neonatal epilepsies: characteristics of a prospective US cohort. Neurology. 2017;89(9): 893–899

2. Pisani F, Percesepe A, Spagnoli C. Genetic diagnosis in neonatalonset epilepsies: back to the future. Eur J Paediatr Neurol. 2018;22(3):354–357

3. Margari L, Palumbi R, Campa MG, et al. Clinical manifestations in children and adolescents with corpus callosum abnormalities. J Neurol. 2016;263(10):1939–1945

4. Wolf NI, Bast T, Surtees R. Epilepsy in inborn errors of metabolism. Epileptic Disord. 2005;7(2):67–81

5. Gospe SM Jr. Neonatal vitamin-responsive epileptic encephalopathies. Chang Gung Med J. 2010;33(1):1–12

6. Koenig MK, Hodgeman R, Riviello JJ, et al. Phenotype of GABA-transaminase deficiency. Neurology. 2017;88(20): 1919–1924

7. Sands TT, McDonough TL. Recent advances in neonatal seizures. Curr Neurol Neurosci Rep. 2016;16(10):92

8. Liu J, Tong L, Song S, et al. Novel and de novo mutations in pediatric refractory epilepsy. Mol Brain. 2018;11(1):48

9. Gürsoy S, Erçal D. Diagnostic approach to genetic causes of earlyonset epileptic encephalopathy. J Child Neurol. 2016;31(4): 523–532

10. Axeen EJT, Olson HE. Neonatal epilepsy genetics. Semin Fetal Neonatal Med. 2018;23(3):197–203

11. Forcelli PA, Janssen MJ, Vicini S, Gale K. Neonatal exposure to antiepileptic drugs disrupts striatal synaptic development. Ann Neurol. 2012;72(3):363–372

12. Surtees R, Wolf N. Treatable neonatal epilepsy. Arch Dis Child. 2007;92(8):659–661

13. Milh M, Cacciagli P, Ravix C, et al. Severe neonatal seizures: from molecular diagnosis to precision therapy? Rev Neurol (Paris). 2016;172(3):171–173 14.

14. Mulkey SB, Ben-Zeev B, Nicolai J, et al. Neonatal nonepileptic myoclonus is a prominent clinical feature of KCNQ2 gain-offunction variants R201C and R201H. Epilepsia. 2017;58(3):436–445