Manejo de Ductus arterioso persistente neonatal con Ibuprofeno oral

Junio 2015

Manejo de ductus arterioso persistente neonatal con Ibuprofeno oral.

Autores

• Dra Patricia Alvarez C

• Dr   Gerardo Flores H

I.- Introducci�n

• La Indometacina intravenosa ha sido el tratamiento farmacológico convencional para cierre de DAP en recién nacidos prematuros. Sin embargo hay preocupaciones sobre la seguridad de indometacina que afecta al sistema renal, sistema gastrointestinal y perfusión cerebral y puede causar complicaciones tales como disfunción renal transitoria o permanente, enterocolitis necrotizante, hemorragia gastrointestinal y oxigenación intracelular cerebral disminuída.

• En  Abril - 2006,  ibuprofeno  se introdujo como agente alternativo, aprobado para cierre de DAP en prematuros.

• En varios estudios RCT  , ibuprofeno tuvo igual eficacia que indometacina en lograr cierre ductal teniendo menos efectos en las perfusiones renal, mesentérica y cerebral. 

II.- Antecedentes

• Se ha demostrado que prostaglandinas de serie E (especialmente PGE1 y PGE2 y en menor grado la PGI12) inducen relajación del conducto arterioso.

• En revisión Cochrane, con 956 neonatos y más de 19  estudios RCT  no hubo diferencia significativa en tasas de fracaso del cierre del DAP en recién nacidos tratados con indometacina e ibuprofeno.²

• Riesgo de desarrollar enterocolitis necrotizante disminuye con ibuprofeno.

• Hubo menos evidencia de insuficiencia renal transitoria en neonatos que recibieron ibuprofeno comparado con indometacina.

• No se observaron otras diferencias importantes para morbilidades neonatales comunes.

• Dos estudios establecieron que neonatos de menor edad gestacional (≤ 28 semanas) tienen menor tasa de cierre farmacológico de DAP con indometacina e ibuprofeno y requieren ligadura quirúrgica con mayor frecuencia; sin embargo, no hay diferencia en eficacia entre ambos fármacos.^3,4

III.- Farmacocinética del ibuprofeno oral en prematuros.

• Un estudio reportó que ibuprofeno se absorbe rápidamente post administración oral  y se observan concentraciones máximas en plasma después de 1 - 2 horas en prematuros pero otros autores evaluaron el perfil farmacocinético de ibuprofeno oral en prematuros mostrando que niveles de ibuprofeno oral alcanzan su máximo 8 horas postadministración y se mantienen relativamente estables durante al menos 24 horas.

• Varios estudios con respecto a farmacocinética de ibuprofen oral en prematuros revelan amplia variabilidad interindividual de concentraciones plasmáticas, vida media de eliminación y área bajo la curva concentración de plasma - tiempo. 

• La absorción más lenta del ibuprofeno oral, en comparación con vía intravenosa y la vida media más larga, probablemente, prolongan el tiempo de contacto con el ductus causando respuesta más alta.

IV.- Incidencia

• Incidencia de ductus arterioso (DAP) en niños de término : 57 / 100.000 nacidos vivos

• Incidencia de DAP en recién nacidos prematuros con peso 501 - 1.500 g :   31% .

• 55% de  RN con peso ≤ 1.000 gramos (extremo bajo peso al nacer - EBPN)  tienen  DAP sintomático que en última instancia requiere tratamiento médico.  

V.- Eficacia del tratamiento

• Cierre primario ductal

  • 65,4 % prematuros tratados con indometacina

  • 59,1 % prematuros tratados con ibuprofeno

  • p = 0,44.

• Segundo o tercer tratamiento farmacológico :

  • 23,1% en grupo de indometacina

  • 22,7% en grupo de ibuprofeno

  • (p = 0,62).

• Tasa de cierre en general :

  • 88,5% en grupo de indometacina

  • 81,8% en grupo de ibuprofeno

  • p = 0,40

• Tasa de ligadura quirúrrgica : no difiere significativamente.

  • Grupo indometacina    : 11,5%

  • Grupo ibuprofeno oral : 18,2%

  • p = 0,40.

• Sosenko et al ⁹ reportan que pacientes con signos leves de PDA no se beneficiaron de tratamiento precoz de DAP en comparación con tratamiento retrasado hasta aparición de signos hemodinámicos claros.

VI.- Seguridad durante el tratamiento con Indometacina versus ibuprofeno

• Oliguria :

  • Grupo de indometacina  : 11,5%

  • Grupo de ibuprofeno      :  4,5%)

  • p = 0,37.

  • Aunque no significativamente diferente, m�s neonatos tratados con indometacina presentaron tendencia a desarrollar oliguria que neonatos tratados con ibuprofeno.

    • De las dos isoenzimas de ciclooxigenasa (COX-1 y COX-2),  COX-1 parece estar más involucrada en procesos fisiológicos del riñón .

    • Aunque ambas isoenzimas son inhibidas por indometacina y el ibuprofeno, la indometacina es más potente contra COX-1.

• Creatininemia durante el tratamiento :   no difiere significativamente entre ambos tratamientos

  • Antes del tratamiento :

    • Grupo Indometacina     :  0.84 - 0.34

    • Grupo Ibuprofeno oral  :  0.64 - 0.41

    • p = 0,21.

  • Después de tratamiento :

    • Grupo Indometacina     :  1.21 - 0.44

    • Grupo Ibuprofeno oral  :  1.11 - 0.72

    • Creatininemias aumentaron significativamente post tratamiento con ambos fármacos  (grupo indometacina, p = 0,001; grupo ibuprofeno, p = 0,003).

• Número de administraciones furosemida por paciente :   similar en los dos grupos

  • Grupo de indometacina  : 0,76 � 1,39

  • Grupo de ibuprofeno       : 0,63 � 0,65

  • p = 0,66

• Incidencia de hemorragia intraventricular, enterocolitis necrotizante, retinopatía del prematuro, displasia broncopulmonar  no difirió significativamente entre los dos grupos.

• Tasa de sobrevida similar entre tratamientos con ambos fármacos.

VII.- Ibuprofeno oral  para cierre del ductus arterioso permeable.^5-8

• Chotigeat et al⁵   reportaron cierre del DAP en 7 / 15 reci�n nacidos prematuros (≤ 35 semanas) a los que se di� ibuprofeno oral y en 10 / 15 prematuros tratados con indometacina intravenosa (p = 0,46).  

• Fakhraee et al⁶ reportaron que DAP se cerr� en todos los 18 RN prematuros (≤ 34 ) a los que se di� ibuprofeno oral y en 15 /18  RN prematuros tratados con indometacina oral (p> 0,05). 

• Aly et al., ⁷ en un estudio piloto randomizado, report� que DAP  se cerr� en 7 / 9 prematuros (≤ 35 s ) tratados con ibuprofeno oral y en 10/12 prematuros tratados con indometacina intravenosa (p = 0,75). 

• Gokmen et al., ⁸ en un estudio prospectivo y randomizado report� que ibuprofeno oral fue m�s efectivo que ibuprofeno intravenoso (84,6% versus 62%) para el cierre ductal en prematuros (≤ 32 s, ≤ 1.500 grs). 

VIII.- Criterios de tratamiento

• Prematuro < 36⁺⁶ semanas EG

• Evidencia ecocardiogr�fica de DAP

IX.- Criterios de exclusi�n de tratamiento

• Shunt derecha a izquierda

• Anomal�as cong�nitas mayores

• Hemorragia intraventricular Gr 3 � 4 en las  24 horas anteriores

• Infecci�n que amenaza la vida

• Diuresis < 1 ml / kg / h durante �ltimas 8 horas

• Creatinina s�rica ≥ 1.8 mg / dl

• Nitr�geno ureico en sangre >  30 mg / dl

• Recuento de plaquetas ≤  60.000 / l 

• Tendencia a sangrar (definida por presencia de sangre en aspirado endotraqueal, aspirado g�strico, heces u orina y / o exudaci�n de sitios de punci�n)

• Hiperbilirrubinemia que requiere exsangu�neo transfusi�n.

X.-  Estudio de Laboratorio

• Evaluaci�n funci�n renal : 

  • Medici�n de diuresis : oliguria se define como diuresis ≤  1 ml / kg / h  durante per�odo de recolecci�n de 24 horas.

  • Creatinina en suero

  • Necesidad de la administraci�n de furosemida.

• Diagn�stico de Enterocolitis necrotizante :  s�ntomas cl�nicos y evidencia radiogr�fica de neumatosis intestinal, gas hepatobiliar � aire libre intraperitoneal.

• Ecograf�a craneal antes y despu�s del tratamiento para evaluaci�n de hemorragia intraventricular � leucomalacia periventricular.

XI.- Ecocardiograf�a

• Diagn�stico ecogr�fico DAP :   ecocardiograf�a  con transductor de 7,5 MHz.

• Criterios ecocardiogr�ficos para DAP :

  • Mayor di�metro de aur�cula izquierda en comparaci�n con ra�z a�rtica (relaci�n aur�cula izquierda : ra�z a�rtica ≥ 1,3)

  • Visualizaci�n del ductus  (≥ 1,5 mm)

  • Evidencia de flujo sangu�neo de izquierda a derecha a trav�s del ductus abierto.

• Despu�s de primera dosis de tratamiento realizar evaluaci�n ecocardiogr�fica para determinar la necesidad de una segunda o tercera dosis.

• Cierre del DAP fue documentado por la ausencia de flujo sangu�neo ductal en examen Doppler color.

XII.- Tratamiento

• Suspensi�n de Ibuprofeno oral  (100 mg / 5 ml) 

• Dosis :

  • Tres (3)  dosis de 10 mg / kg , 5 mg / kg  y 5 mg / kg

  • A intervalos de 24 horas.

• Administraci�n :

  • En una diluci�n de cinco veces en :

    • Leche materna   �

    • Soluci�n de Glucosa al 5% en agua destilada.

  • A trav�s de sonda de alimentaci�n.

XIII.- Resumen

• El tratamiento con indometacina mejora el cierre del DAP, pero se asocia con aumento de efectos secundarios renales y complicaciones m�s graves, tales como enterocolitis necrotizante, hemorragia gastrointestinal y oxigenaci�n intracelular cerebral disminu�da.

• Los datos actuales indican que Ibuprofeno oral es tan eficaz como Indometacina intravenosa para el tratamiento del DAP en neonatos de EBPN.

• No hay diferencias entre los dos f�rmacos con respecto a la seguridad.

• Ibuprofeno oral puede ser utilizado para el tratamiento del DAP en neonatos de EBPN.

• Ibuprofeno oral tiene las ventajas de f�cil disponibilidad, administraci�n simple y costo reducido.

XIV.- Referencias

1. Comparison of oral ibuprofen and intravenous indomethacin for the treatment of patent ductus arteriosus in extremely low birth weight infantsEun Mi Yang.   J Pediatr (Rio J).  2013 ; 89 (1) :33 − 39  

2. Ohlsson A, Walia R, Shah SS. Ibuprofen for the treatment of  patent ductus arteriosus in preterm and/or low birth weight infants. Cochrane Database Syst Rev. 2010;(4):CD003481.

3. Van Overmeire B, Smets K, Lecoutere D, Van de Broek H, Weyler J, Degroote K, et al. A comparison of ibuprofen and indomethacin for closure of patent ductus arteriosus. N Engl J Med. 2000;343:674-81.

4. Lago P, Bettiol T, Salvadori S, Pitassi I, Vianello A, Chiandetti L, et al. Safety and efficacy of ibuprofen versus indomethacin in preterm infants treated for patent ductus arteriosus: a randomised controlled trial. Eur J Pediatr. 2002;161:202-7.

5. Chotigeat U, Jirapapa K, Layangkool T. A comparison of oral ibuprofen and intravenous indomethacin for closure of patent ductus arteriosus in preterm infants. J Med Assoc Thai. 2003; 86:S563-9.

6. Fakhraee SH, Badiee Z, Mojtahedzadeh S, Kazemian M, Kelishadi R. Comparison of oral ibuprofen and indomethacin therapy for patent ductus arteriosus in preterm infants. Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi. 2007;9:399-403.

7. Aly H, Lotfy W, Badrawi N, Ghawas M, Abdel-Meguid IE, Hammad TA. Oral Ibuprofen and ductus arteriosus in premature infants: a randomized pilot study. Am J Perinatol. 2007;24: 267-70.

8. Gokmen T, Erdeve O, Altug N, Oguz SS, Uras N, Dilmen U.  Efficacy and safety of oral versus intravenous ibuprofen in very low birth weight preterm infants with patent ductus arteriosus. J Pediatr. 2011;158:549-54.

9. Sosenko IR, Fajardo MF, Claure N, Bancalari E. Timing of patent ductus arteriosus treatment and respiratory outcome in premature infants: a double-blind randomized controlled trial. J Pediatr. 2012;160:929-35.