DAP e Ibuprofeno oral a dosis altas
Abril 2018
Asocia
ción de Placebo, Indometacina, Ibuprofeno y Propanolol (Acetaminophen) con cierre de DAP hemodinámicamente significativo en Prematuros: Revisión sisemática Meta - análisis.
Souvik Mitra, Department of Pediatrics, Dalhousie University Halifax, Canada
JAMA March 27, 2018
Un problema cardiovascular temprano común de los prematuros es el ductus arterioso permeable (DAP) hemodinámicamente significativo. La utilidad del tratamiento activo y el momento y la modalidad de tratamiento del DAP han sido debatidos 1. El shunt ductal persistente puede causar sobrecirculación pulmonar, lo que aumenta el riesgo de displasia broncopulmonar; por el contrario, el shunt puede causar hipoperfusión sistémica, lo que aumenta el riesgo de enterocolitis necrotizante, hemorragia intraventricular, insuficiencia renal y muerte2 - 4.
Los fármacos antiinflamatorios no
esteroidales junto con otros agentes farmacoterapéuticos se han utilizado para
cerrar los DAPs a fin de prevenir tales complicaciones. Sin embargo, el
tratamiento conservador del DAP sin el uso de agentes farmacoterapéuticos ha
aumentado recientemente.5,6 La hipótesis es que una gran proporción
de los DAP que ocurren en neonatos prematuros se cerraría espontáneamente en los
primeros días, lo que tendría un efecto mínimo en los outcomes o resultados
clínicos .5,7
Como resultado, se ha puesto énfasis en el tratamiento farmacoterapéutico
dirigido (targeted) de PDA cuando el clínico lo considera hemodinámicamente
significativo basándose en parámetros clínicos y ecocardiográficos7. Sin
embargo, la falta de datos farmacocinéticos y farmacodinámicos sobre el uso de
fármacos antinflamatorios no esteroidales en prematuros ha llevado a el uso de
diferentes medicamentos en diferentes dosis y vías de administración.8 Las 2
opciones de tratamiento más comúnmente usadas son dosis estándar de
ibuprofeno intravenoso e indometacina intravenosa.8,9
La disponibilidad de diferentes opciones de manejo plantea un desafío para los neonatólogos al tomar decisiones de manejo basadas en evidencia después del diagnóstico de DAP hemodinámicamente significativo. El dilema es si usar la farmacoterapia en todos los DAPs y si se toma una decisión de tratar el DAP médicamente, cuál debería ser la opción ideal de la farmacoterapia.1, 7 Por lo tanto, se llevó a cabo una revisión sistemática integral y un metanálisis de la red bayesiana o trazado de mapa de probabilidades (link) para resumir la evidencia de estudios clínicos randomizados que comparan placebo, indometacina, ibuprofeno y paracetamol para el tratamiento de DAPs hemodinámicamente significativos en recién nacidos prematuros10.
Métodos
El protocolo del metanálisis de red está disponible en el Suplemento 1 y ha sido publicado11,12. Este estudio cumple con las recomendaciones de la guía de la Sociedad Internacional para la Farmacoeconomía y outcomes de Investigación sobre Metanálisis de red y de la política de Items de Reportes Preferidos para Revisiones Sistemáticas y Meta - análisis para reporte de revisiones sistemáticas que incorporan el metaanálisis de la red de intervenciones del cuidado de la salud.13,14 Las diferencias entre el protocolo y el artículo final se resumen en Suplemento 2.
Criterios de elegibilidad
Se incluyeron estudios si eran estudios clínicos randomizados que incluían prematuros con EG menor de 37 semanas al nacer o recién nacidos con bajo peso al nacer (< 2.500 g) tratados con formulaciones intravenosas u orales de indometacina, ibuprofeno o paracetamol comparados con otro medicamento, placebo o ningún tratamiento para DAP hemodinámicamente significativo diagnosticado clínicamente o ecocardiográficamente durante el período neonatal (definido como < 28 días de vida; un glosario completo de abreviaturas y acrónimos, incluidas dosis y vías de medicamentos, aparece en Tabla 1 en Suplemento 3. Se excluyeron los estudios en los que se utilizó un medicamento de manera profiláctica (es decir, dentro de las primeras 24 horas de vida sin evidencia documentada clínica o ecocardiográfica de DAP hemodinámicamente significativo) o si la cirugía fue una modalidad de tratamiento primario.
Outcomes
Primario y Secundario
14 outcomes se definieron a priori, que incluyeron 3 outcomes de efectividad y 11 eventos adversos (tabla).
El outcome
primario fue el cierre de DAP hemodinámicamente
significativo dentro de 1 semana de la administración de la primera dosis de la
intervención y definido ecocardiográficamente (como cierre físico de DAP o cambio de estado
desde hemodinámicamente significativo a no significativo basado en
parámetros definidos a priori) o clínicamente (desaparición de soplo cardíaco).
Los otros 2 outcomes de efectividad fueron
: necesidad
de repetir la
farmacoterapia y la ligadura quirúrgica.
Los eventos adversos
fueron :
muerte a edad posmenstrual de 36 semanas o antes del alta
hospitalaria, enterocolitis necrotizane
(≥ etapa
2 según criterios de
Bell), displasia broncopulmonar (definida como uso de oxígeno
a edad
posmenstrual de 36 semanas), hemorragia intraventricular (cualquier grado según criterios de Papile) y oliguria (definida como
diuresis <
1 ml / kg /
h) .15-17
Los 6 outcomes que no se incluyeron en la síntesis cuantitativa debido a la falta de datos suficientes fueron hemorragia intraventricular grave, leucomalacia periventricular, discapacidad del neurodesarrollo, perforación intestinal, hemorragia gastrointestinal y tiempo hasta alcanzar alimentación enteral completa (Tabla).
Fuentes de información y búsqueda de
Estudios
MEDLINE, Embase y Registro
Central Cochrane de Estudios
Controlados se
buscaron electrónicamente desde el inicio hasta el 15 de agosto de 2015 y se
actualizaron el 31 de diciembre de 2017, antes del análisis final de datos
(Tabla 2 en Suplemento 3).
Se buscaron detalles registrados de los estudios
seleccionados en el
US
National Institutes
of Health resource
(Http://www.clinicaltrials.gov)
y en la Plataforma de Registro de Ensayos Clínicos Internacionales de la
Organización Mundial de la Salud (http://www.who.int/ictrp/en/)
en los portales de búsqueda.
Se buscaron estudios relacionados adicionales desde comunicación personal con
expertos en el campo, revisión de las listas de referencias de artículos
relevantes, resúmenes y actas de congresos (Sociedad Europea de Investigación
Pediátrica y sociedades académicas pediátricas de EE. UU. Desde 1990-2017). No
hubo restricciones de idioma.
Selección del estudio y riesgo de sesgo
Los títulos,
abstracts y texto completo
recuperados fueron evaluados por 2 revisores
independientes por duplicado (S.M., I.D.F., M.E.T., A.M.Z., Y.Z., B.S.) para
evaluar su elegibilidad. El riesgo de sesgo para los estudios elegibles se
evaluó de acuerdo con una versión modificada y validada de la herramienta de
riesgo de sesgo de la Colaboración Cochrane por dos revisores independientes18,19
(eFigure 1 y eText 1 en Suplemento 3).
La extracción de datos fue realizada por 6 revisores (S.M., I.D.F., M.E.T.,
A.M.Z., Y.Z., B.S.) usando una forma de extracción de datos estandarizada
preespecificada y trabajando
independientemente en pares y por duplicado. Las discrepancias se resolvieron
mediante discusión o en consulta con un tercer revisor (S.M. o I.D.F.).
Síntesis y análisis de datos
Para cada outcome , se realizó un metanálisis inicial por pares usando un modelo de efectos aleatorios para cada comparación directa por pares seguido de un metanálisis de red de efectos randomizados bayesianos para comparar todas las intervenciones simultáneamente usando el método de Monte Carlo de la cadena de Markov20,21 conducido bajo el supuesto de transitividad. 22,23
La transitividad se definió como la suposición de que los estudios eran suficientemente similares en su distribución de los modificadores del efecto, de modo que las comparaciones indirectas podrían usarse como un método válido para comparar 2 opciones de tratamiento22,23. La transitividad se evaluó comparando subjetivamente la distribución de la población. la intervención y las características metodológicas de los estudios. La consistencia
de la suposición entre las fuentes combinadas de evidencia en la red se evaluó primero globalmente para toda la red utilizando el modelo de interacción de diseño ~ tratamiento, y luego localmente para cada comparación de tratamiento usando el modelo de no despliegue.24-26Se calculó la superficie promedio bajo la curva de clasificación acumulativa (SUCRA) para cada intervención. Con base en los valores SUCRA promedios, se generaron mapas de calor para reconocer de manera eficiente cuáles eran las mejores y las peores intervenciones para cada resultado.27 Tanto para el metaanálisis como para el metanálisis de red, se usaron modelos jerárquicos bayesianos con previos no informativos asignados a todos los parámetros del modelo.
Para cada metanálisis, la estadística I2 se utilizó para evaluar la heterogeneidad de los estudios 18. En el metaanálisis de la red, se asumió una heterogeneidad común dentro de la red porque los tratamientos eran de naturaleza similar. Se utilizó una serie de 100.000 simulaciones para permitir convergencia menor, y después del raleo de 10 y descartando las primeras 20.000 simulaciones, se produjeron las salidas. La convergencia del modelo se evaluó sobre la base de las pruebas de diagnóstico de Gelman y Rubin.28
Se calcularon los odds ratio (OR) y el 95% de intervalos creíbles (95% CrIs) a partir de las medianas y los percentiles 2. y 97.5 de las distribuciones posteriores en las simulaciones . La diferencia de riesgo absoluto de la red se calculó a partir de las estimaciones OR de la red utilizando un riesgo de control asumido que se derivó dividiendo el número total de eventos por el número total de niños en los grupos de control de la red18,29.
Sensibilidad de red y análisis de meta-regresión
Las siguientes fuentes potenciales de heterogeneidad se
identificaron a priori
Se realizaron análisis de sensibilidad para todos los outcomes, incluyendo solamente los estudios de alta calidad (aquellos con bajo riesgo y probablemente bajo riesgo de sesgo). Cuando al menos 10 estudios estaban disponibles, la metaregresión de red se realizó asumiendo un coeficiente fijo común entre las comparaciones para explorar el efecto de la edad gestacional, peso al nacer, edad de inicio del tratamiento y año de publicación sobre los outcomes clínicos más importantes (es decir, cierre del DAP, necesidad de repetir la farmacoterapia, mortalidad y enterocolitis necrosante). Todos los análisis se realizaron utilizando WinBUGS versión 1.4.3 y OpenBUGS versión 3.2.3 revisión 1012 (Unidad de bioestadística MRC), NetMetaXL, GeMTCGUI y RStudio software.31-33 El modelo de diseño por tratamiento se realizó en Stata versión 15 (StataCorp) utilizando el comando de red .34
Evaluación de la calidad de la evidencia
La calidad de la evidencia para cada
estimación de efectos directos, indirectos y de red se evaluó para los
outcomes primarios y secundarios principales de acuerdo con el método GRADE (Grading
of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) para el metanálisis
de redes.35,36 La calidad La evidencia de las estimaciones directas comenzó como
alta y se redujo a moderada, baja o muy baja en función del riesgo de sesgo,
imprecisión, heterogeneidad, indirecta y sesgo de publicación.35
El sesgo de publicación se evaluó mediante
la inspección visual de la asimetría en las gráficas en embudo. La
calidad de la evidencia para las estimaciones de los efectos indirectos y de red
se calculó a partir de las estimaciones directas evaluando cada comparación
indirecta de la geometría de la red, la evaluación cualitativa de
intransitividad y la evaluación cuantitativa de la incoherencia en función de la
prueba de inconsistencia.36
Result
ados
Entre los 1.201 registros recuperados, 68 estudios clínicos randomizados cumplieron los criterios de inclusión e incluyeron 4.802 recién nacidos prematuros. Los detalles con respecto a la selección del estudio aparecen en el diagrama de flujo (Figura 1).
Figure 1. Literature Search and Study Selection FlowDiagram
9 estudios se excluyeron después de la selección de texto completo (eTable 3
en Suplemento 3). Las características clínicas y metodológicas de los
estudios incluidos aparecen en Tabla 4 del Suplemento 3.37-104 Los estudios
se publicaron entre 1980 y 2017. 61 de los 68 estudios se publicaron
en inglés. El resto se publicó en polaco, turco, persa, español, coreano, chino
y francés37,38,54,57,68,70,72. Se utilizaron
14 variaciones diferentes de indometacina, ibuprofeno o acetaminofeno como modalidades de tratamiento en todo
el estudio. Las variaciones incluyeron diferencias en vía de
administración (intravenosa u oral), dosis de medicación (dosis estándar, dosis
alta, curso prolongado), método de administración (dosis en bolo, infusión
continua) y cointervenciones (uso concomitante de furosemida, dopamina o
infusión de indometacina guiada por ecocardiografía).
La dosis de indometacina
intravenosa se definió como 0.1 a 0.3 mg / kg administrados por vía intravenosa
cada 12 a 24 horas por un total de 3 dosis. Una dosis estándar de ibuprofeno se
definió como 10 mg / kg seguido de 5 mg / kg administrados cada 12 a 24 horas
por un total de 3 dosis (administraciones intravenosa y oral). Una dosis alta
de ibuprofeno se definió como 15 a 20 mg / kg seguido de 7.5 a 10 mg / kg
administrados cada 12 a 24 horas por un total de 3 dosis (administraciones
intravenosa y oral). Las definiciones detalladas de las diferentes dosis y
métodos de administración de medicamentos aparecen en tabla 1 del
Suplemento 3.
Un estudio utilizó
aspirina para el tratamiento de
DAP.95 Este estudio se excluyó del análisis
debido a la falta de relevancia en el contexto actual. La indometacina
intravenosa fue la intervención más utilizada (en 38 estudios), seguida de dosis
estándar de ibuprofeno intravenoso (utilizado en 23 estudios) e ibuprofeno oral
(utilizado en 21 estudios). El paracetamol oral se utilizó en 5 estudios y se
usaron dosis más altas de ibuprofeno intravenoso y oral en 1 y 3 estudios
respectivamente (tabla 4 en el Suplemento 3).
Los criterios para
DAP
hemodinámicamente significativo variaron entre los estudios y aparecen en tabla 4 del Suplemento 3. Un diámetro de
DAP
de más de 1.5 mm
y una razón de 1.4 o
mayor para aurícula izquierda respecto a raíz aórtica fueron los 2
criterios ecocardiográficos más utilizados para definir DAP
hemodinámicamente significativo
(eTable 4 en el Suplemento 3).
16 estudios mostraron un bajo riesgo de sesgo (eFigure 2 en Suplemento 3). 28 estudios tenían un riesgo de sesgo que se consideró probablemente bajo, mientras que 21 estudios tenían un riesgo de sesgo que se consideró probablemente alto. 3 estudios no informaron ninguna generación de secuencia, ocultación de la asignación o cegamiento y, por lo tanto, se consideró que tenían un alto riesgo de sesgo (Figuras 2 y 3 en el Suplemento 3).
Diagramas de red
Las comparaciones cara a
cara entre las diferentes opciones terapéuticas se representaron como gráficos
de red para cada resultado (Figuras 2, 3, 4 y 5). En las figuras, (1) cada nodo
indica una modalidad de tratamiento y se dimensiona proporcionalmente al número
de neonatos que recibieron la modalidad de tratamiento y (2) cada línea que conecta
2 nodos indica una comparación directa entre 2 modalidades. El grosor de cada
línea es proporcional al número de estudios
que comparan directamente las 2
modalidades.
Los criterios para
DAP
hemodinámicamente significativo variaron entre los estudios y aparecen en tabla 4 del Suplemento 3. Un diámetro de
DAP
de más de 1.5 mm
y una relación de
1,4 o mayor para aurícula izquierda y raíz aórtica fueron las 2 más utilizadas.
Las variaciones
poco usadas de Indometacina
se condensaron en un único nodo llamado otros
tipos de indometacina para hacer que los resultados sean más relevantes en el
contexto clínico actual (tabla 1 en
Suplemento 3). Del mismo modo,
placebo
o ningún tratamiento se combinaron en un solo nodo. Por lo tanto, el metanálisis
de la red final se realizó con 10 nodos, cada uno de los cuales representa una
modalidad de tratamiento (Figuras 2, 3, 4 y 5).
Figura 2.- Diagramas de red para cierre de DAP y necesidad de repetir la farmacoterapia
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Figura 1.- Estos 2 outcomes para tratamiento del DAP hemodinámicamente significativo se evaluaron en el metanálisis de red bayesiana.
Cada nodo indica una modalidad de tratamiento y su tamaño es proporcional al número de prematuros que recibieron la modalidad de tratamiento. Cada línea que conecta 2 nodos indica una comparación directa entre 2 modalidades y el grosor de cada una es proporcional
al número de estudios que comparan directamente las 2 modalidades.
Las variaciones de indometacina utilizadas con poca frecuencia se condensaron en un solo nodo denominado indometacina- tipos.
Una dosis estándar de ibuprofeno es 10 mg / kg seguido de 5 mg / kg cada 12 a 24 horas por un total de 3 dosis.
Una dosis alta de ibuprofeno es 15 a 20 mg / kg seguido de 7.5 a 10 mg / kg cada 12 a 24 horas por un total de 3 dosis.
Figure 3.- Network Plots for Surgical Patent Ductus Arteriosus Ligation and Neonatal Mortality
Figure 4.- Network Plots for Necrotizing Enterocolitis and Bronchopulmonary Dysplasia
Figure 5.- Network Plots for Intraventricular Hemorrhage and Oliguria
Cierre de DAP , necesidad de repetir farmacoterapia y Ligadura quirurgica
Un total de 60 estudios que incluyeron 4.256 neonatos reportaron el outcome primario. La tasa global de cierre del DAP fue 67,4% (2.867 de 4.256 neonatos) en todos los estudios combinados y 38% en el grupo placebo o sin tratamiento.Una dosis alta de ibuprofeno oral se asoció con una probabilidad significativamente mayor de cierre del DAP comparada con una dosis estándar de ibuprofeno intravenoso ( OR, 3.59; 95% CrI, 1.64-8.17; diferencia de riesgo absoluto, 199 [95% CrI, 95-258] más por 1.000 RN) y una dosis estándar de indometacina intravenosa (OR, 2.35 [95% CrI, 1.08-5.31] ], diferencia de riesgo absoluta, 124 [95% CrI, 14-188] más por cada 1.000 RN ) (Figura 6A; eTables 5-6, eFigures 4-5, y eText 2 en Suplemento 3).
Figura 6 A.- Los datos no etiquetados en los recuadros son odds ratios (OR) e intervalos creíbles al 95% (CrIs). Un OR > 1 sugiere que el tratamiento superior izquierdo está asociado con mayor probabilidad de tener el outcome de interés versus al tratamiento inferior derecho correspondiente y lo contrario es cierto para un OR < 1. SUCRA, superficie debajo de la curva de clasificación acumulativa.
a
P <.05 indica una inconsistencia estadísticamente significativa
entre el directo y el indirecto
estimaciones en la red evaluadas por el modelo de interacción diseño ×
tratamiento.
En comparación con una dosis estándar de ibuprofeno intravenoso, las siguientes
se asociaron con una probabilidad significativamente mayor de cierre del DAP :
una dosis alta de ibuprofeno intravenoso (OR, 3.68 [95% CrI, 1.09-14.59];
diferencia de riesgo absoluto, 201 [95% CrI, 18-281] más por 1.000 RN ),
paracetamol oral (OR, 2.93 [95% CrI, 1.53-5.62]; diferencia de riesgo absoluto,
177 [95% CrI, 83-236] más por 1.000 RN ) y dosis estándar de ibuprofeno oral
(OR, 2.22 [95% CrI, 1.44-3.40]; diferencia de riesgo absoluto, 142 [95% CrI,
72-194] más por 1000 RN o recien nacidos) (Figura 6A).
La OR de la red para cada posible comparación para los 8 outcomes junto con sus valores medios de SUCRA y rangos medios aparece en las Figuras 6, 7, 8 y 9. En base a los valores SUCRA promedios, una alta dosis de ibuprofeno oral se clasificó como la mejor opción de tratamiento para cierre de PDA (SUCRA media, 0.89 [DE, 0,12]) y para reducir la ligadura quirúrgica de DAP (SUCRA media, 0.98 [DE, 0,08]). En términos de reducir la necesidad de repetir la farmacoterapia, una alta dosis de ibuprofeno intravenoso (media SUCRA, 0.83 [SD, 0.24]) y paracetamol oral (media SUCRA, 0,82 [DE, 0,15]) se clasificaron como las mejores (figura 6B; eTables 5-10 y eFigures 4-9 en el Suplemento 3).
.
Eventos adversos
La mortalidad neonatal se informó en 46 estudios (3
.329 niños). La incidencia de muerte fue 11.9% en todos los estudios y 17.4% en grupo con placebo o sin tratamiento. Aunque una dosis estándar de ibuprofeno oral se clasificó mejor en términos de prevención de mortalidad (SUCRA media, 0.71 [DE, 0.20]), no hubo diferencias estadísticamente significativas entre ninguna de las modalidades de tratamiento en la red en relación con la mortalidad neonatal (Figura 7B; eTables 11-12 y eFigures 10-11 en Suplemento 3).La incidencia de enterocolitis necrosante se informó en 45 estudios (3.371 niños). La incidencia global de enterocolitis necrosante fue 8.7% y 6.5% en el grupo con placebo o sin tratamiento. La infusión continua de ibuprofeno intravenoso (SUCRA media, 0.81 [DE, 0.24]) se asoció con la incidencia más baja de enterocolitis necrotizante (figura 8A; eTables 13-14 y eFigura 12-13 en suplemento 3).
Una dosis
estándar de ibuprofeno intravenoso (media SUCRA, 0.42 [SD, 0.14]) y una dosis
alta de ibuprofeno intravenoso (media SUCRA, 0.30 [SD, 0.31]) y una dosis
estándar de indometacina intravenosa (media SUCRA, 0.21 [DE, 0.11] ])
tuvieron un ranking peor que placebo o ningún tratamiento (media SUCRA, 0.50 [SD, 0.19]) en
términos de incidencia de enterocolitis necrosante; sin embargo, las diferencias
en las estimaciones de sus efectos no alcanzaron significación estadística (Figura
8A).
Una dosis estándar de ibuprofeno oral se
asoció con la incidencia más baja de displasia broncopulmonar (media SUCRA, 0.87
[DE, 0.13];
Figura 8B). Una dosis alta de ibuprofeno intravenoso se asoció con
la incidencia más baja de hemorragia intraventricular (SUCRA media, 0.73 [DE,
0.31]; Figura 9A).
Una infusión continua de ibuprofeno intravenoso se asoció con la incidencia más baja de oliguria (media SUCRA, 0.90 [DE, 0.18]; figura 9B) (tablas 15-20 y figuras 14-19 en suplemento 3).
Mapas de calor que representan la jerarquía de las 10 modalidades de tratamiento según la medida de los valores promedio de SUCRA en los 8 outcomes aparecen en la Figura 10. Debido a la escasez de datos, no se realizó la síntesis cuantitativa en los resultados restantes definidos a priori (Tabla).
Figura 10.- Mapas de calor de 10 modalidades de tratamiento estudiadas en prematuros con DAP hemodinámicamente significativo para 8 resultados
Evaluación de la calidad de la evidencia
Para el outcome primario del cierre de DAP hubo 17 comparaciones directas y 45 posibles comparaciones en la red. Usando los métodos de evaluación de GRADE, la calidad de la evidencia para 6 comparaciones fue juzgada de alta calidad, 14 de calidad moderada, 20 de baja calidad y 5 de muy baja calidad (Tabla 5 en el Suplemento 3). La calidad de la evidencia para una serie de comparaciones de outcomes secundarios (especialmente eventos adversos) se calificó como baja o muy baja debido a las estimaciones de efectos imprecisos como lo evidencian los 95% CrIs (eTables 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19 en Suplemento 3). Para la evaluación global de la inconsistencia de la red utilizando el modelo de interacción diseño ~ ~ tratamiento, solo el cálculo del efecto de la red de oliguria mostró una inconsistencia significativa (P = 0,03; Figura 9B).
Análisis de Sensibilidad
Los análisis de sensibilidad para los
outcomes solo se realizaron para los estudios de alta calidad (Figura 10; eTables 21-36 y eFiguras 20-27 en Suplemento 3). Una dosis alta de ibuprofeno oral sigue siendo la mejor opción de tratamiento para cierre de DAP (SUCRA media, 0.88 [DE, 0,15]) y reducción de la ligadura quirúrgica (media SUCRA, 0.97 [DE, 0,09]) (tablas 22 y 26 en suplemento 3). ) También emergió como el tratamiento mejor clasificado para prevenir la enterocolitis necrotizante (media SUCRA, 0.97 [DE, 0.09]) versus una infusión intravenosa continua de ibuprofeno (SUCRA media, 0.74 [DE, 0.19]) (tabla 30 en suplemento 3).An
álisis de Meta-Regresión
En el análisis de metarregresión que explora los efectos de las posibles fuentes de heterogeneidad, tales como edad gestacional, peso al nacer y año de publicación, una dosis alta de ibuprofeno oral siguió siendo el tratamiento mejor clasificado para el cierre de DAP (eTables 37-44 y eText 3 en Suplemento 3). Incluso después de controlar para potenciales modificadores del efecto, una dosis alta de ibuprofeno oral aún tenía una probabilidad significativamente mayor de cierre de PDA en comparación con dosis estándar de ibuprofeno intravenoso e indometacina intravenosa (tabla 37 en Suplemento 3).
Discusi
ón
En este metanálisis de red, se encontró que una dosis alta de ibuprofeno oral se asociaba con las mejores probabilidades de cierre de
DAP hemodinámicamente significativo entre todas las opciones farmacológicas disponibles. La calidad de la evidencia fue alta o moderada en 20 de las 45 comparaciones para el outcome primario, mientras que fue uniformemente menor para la mayoría de los outcomes secundarios a la luz de la imprecisión resultante de un 95% de CrI amplio en el metanálisis de red.A pesar del peor ranking en términos de cierre del DAP, el placebo o ningún tratamiento no se asoció con una mayor probabilidad de muerte, enterocolitis necrotizante o hemorragia intraventricular en comparación con cualquier otra modalidad de tratamiento. Esto plantea la pregunta de si el cierre farmacológico activo de DAP hemodinámicamente significativo necesariamente mejora los outcomes clínicos. Con un énfasis creciente en el manejo conservador de DAP , estos resultados pueden alentar a los investigadores a revisar los estudios controlados con placebo versus opciones farmacoterapéuticas más nuevas.1,5
El tratamiento dirigido del DAP se ha convertido en el enfoque preferido; por lo tanto, la pregunta de la elección de la farmacoterapia se ha vuelto más importante7,9. Varias revisiones sistemáticas Cochrane de esudios clínicos randomizados han proporcionado comparaciones cara a cara de las diversas opciones de tratamiento. Llegaron a la conclusión de que el ibuprofeno era tan efectivo como la indometacina para el cierre del DAP, mientras que el primero reducía el riesgo de enterocolitis necrotizante e insuficiencia renal transitoria.105 No hubo evidencia suficiente para sugerir alguna de las variaciones en el tratamiento con una dosis estándar de indometacina.106 Se encontró que el paracetamol oral es tan eficaz como el ibuprofeno oral para cierre de DAP en base a solo 2 estudios clínicos aleatorios no enmascarados.107
Sin embargo, ninguna de las revisiones realizó una comparación en profundidad de las diferentes dosis y modos de administración de los diferentes medicamentos. Con respecto a las comparaciones de tratamiento múltiple, solo 1 metanálisis de red108 comparó indometacina intravenosa, ibuprofeno intravenoso y placebo para DAP hemodinámicamente significativo pero no incluyó evidencia de paracetamol. El paracetamol oral ha surgido recientemente como una nueva opción de tratamiento como también dosis más altas de ibuprofeno oral.107,109 El uso de un marco de metaanálisis de red ha permitido comparaciones entre las modalidades de tratamiento de DAP actualmente utilizadas, lo que ha aumentado el poder estadístico al aprovechar las ventajas directas e indirectas de comparaciones de tratamientos.
En este metanálisis de
red, una dosis alta de ibuprofeno oral (15-20 mg / kg seguido de 7.5-10.0 mg /
kg cada 12-24 horas para un total de 3 dosis) se asoció con una probabilidad
significativamente mayor de cierre del
DAP que 2 de las
formas más ampliamente
usadas de farmacoterapia
(es decir, dosis estándar de ibuprofeno intravenoso e
indometacina intravenosa). La dosis de ibuprofeno que se usa tradicionalmente
(10 mg / kg, 5 mg / kg y 5 mg / kg, cada una administrada a intervalos de 24
horas) se basa en datos farmacocinéticos antiguos obtenidos de las experiencias
de recién nacidos prematuros.110 Estudios farmacocinéticos más recientes han
demostrado beneficios de uso de dosis más altas .111
En un estudio doble ciego de
búsqueda de dosis , Desfrere et al.112 demostraron que entre los
prematuros con edad gestacional menor de 27 semanas, la dosis mínima efectiva
estimada de 20 mg / kg, 10mg / kg y 10mg / kg tenía una probabilidad de éxito
estimada más alta (54.8% ; 95% CrI, 22% - 84%) comparada con
la dosis convencional (30.6%; 95% CrI, 13% -56%).
Los resultados de este metanálisis de
red son consistentes con los datos farmacocinéticos anteriores. Además de la
alta dosis de ibuprofeno oral, el
Paracetamol oral también ocupó un
ranking alto en todos los resultados de efectividad, lo que sugiere que podría ser una
alternativa al ibuprofeno intravenoso y la indometacina intravenosa para el
cierre de DAP hemodinámicamente significativo.
Por el contrario, la dosis estándar de ibuprofeno intravenoso generalmente se clasificó justo por encima del placebo en todos los resultados de efectividad, lo que sugiere que su dosis intravenosa estándar puede ser ineficaz para lograr el cierre del DAP más allá de los primeros pocos días de vida. En la revisión Cochrane 2015, 105 el ibuprofeno intravenoso fue significativamente menos eficaz que el ibuprofeno oral (riesgo relativo, 0.37; intervalo de confianza del 95%, 0.23-0.61) para lograr el cierre del DAP. Se observaron hallazgos similares en este metanálisis de red en el cual la formulación intravenosa se ubicó por debajo de la formulación oral en la mayoría de los outcomes. Aunque este hallazgo puede parecer contradictorio, los datos farmacocinéticos disponibles respaldan esta observación.113 Pacifici114 postuló que una tasa de absorción más lenta junto con una vida media más prolongada prolonga el tiempo de contacto con el DAP, lo que causa una mayor capacidad de respuesta al ibuprofeno oral en comparación con la formulación intravenosa.
A pesar de la evidencia farmacocinética spoportante , los médicos a menudo han sido reacios a usar formulaciones orales de ibuprofeno debido a preocupaciones sobre la enterocolitis necrotizante.115 En este metaanálisis de red, una dosis alta de ibuprofeno oral no se asoció con una mayor incidencia de enterocolitis necrotizante (Figura 8A) . En el análisis de sensibilidad de los estudios de alta calidad (figura 10B), el ibuprofeno oral en dosis altas se asoció con la mejor probabilidad acumulada para prevenir enterocolitis necrosante, lo que sugiere que el DAP hemodinámicamente significativo en sí mismo es probablemente un factor de riesgo significativo para la enterocolitis necrosante y su cierre con éxito cuando es hemodinámicamente significativo puede reducir a la vez el riesgo de enterocolitis necrosante.2
A pesar de clasificar en un ranking más bajo que una dosis alta de ibuprofeno oral entre los outcomes de efectividad, una dosis estándar de ibuprofeno oral se clasificó como el mejor tratamiento para prevenir la muerte (Figura 10). Esta aparente paradoja en los resultados del metaanálisis de la red probablemente fue un artefacto debido a la imprecisión sustancial en las estimaciones del efecto para los outcomes secundarios como lo demuestran los CrI del 95% amplios de las estadísticas de ranking (Figura 7B).
No se observaron diferencias estadísticamente significativas en las tasas de mortalidad con ninguna de las intervenciones basadas en la evidencia disponible, lo que sugiere que el cierre farmacológico activo de un DAP hemodinámicamente significativo puede no estar asociado con una menor mortalidad en recién nacidos prematuros.
Las probabilidades de alto ranking general en todos los outcomes sugieren que las dosis altas y estándar de ibuprofeno oral y acetaminofén oral podrían ser alternativas efectivas a los regímenes estándar de ibuprofeno intravenoso e indometacina intravenosa actualmente utilizados para cerrar un DAP hemodinámicamente significativo (Figura 10).
Se necesitan estudios clínicos aleatorizados bien diseñados con tamaños de muestra óptimos para detectar diferencias clínicamente importantes en efectividad y seguridad con dichos medicamentos para confirmar o refutar la validez de los resultados del metanálisis de red.
Limitaciones
Este estudio tiene varias limitaciones :
En primer lugar, este metaanálisis de la red se basó en el supuesto de transitividad, que a su vez se basaba en la suposición de que las características de población e intervención eran en gran medida similares a lo largo de los estudios. Esta suposición de transitividad podría haberse violado debido a la variación en edad gestacional, peso al nacer, momento del tratamiento o cointervenciones asociadas, que han cambiado durante las últimas 4 décadas. Esto se tuvo en cuenta en el análisis de metarregresión llevado a cabo para los resultados más importantes y controlando para modificadores del efecto.
En segundo lugar, el ranking de clasificación de las intervenciones se basó en los valores SUCRA promedios, lo que no implica necesariamente que una intervención de mayor rango fuera estadísticamente significativamente mejor que una intervención de menor rango. Además de los rangos absolutos, la dispersión alrededor de los ranking estadísticos y las diferencias absolutas de riesgo entre las intervenciones se deben tener en cuenta al elegir una opción farmacoterapéutica para el tratamiento del DAP hemodinámicamente significativo.
En tercer lugar, el tamaño de muestra limitado resultó en una imprecisión sustancial en las estimaciones del efecto para varios outcomes secundarios en los análisis primarios, así como tambien en muchos de los análisis restringidos a los estudios de mayor calidad, lo que impide la derivación de inferencias significativas. Los outcomes clínicos (tales como enterocolitis necrotizante, displasia broncopulmonar, hemorragia intraventricular y mortalidad) más allá del cierre inmediato del DAP deben ser explorados en estudios futuros.
Conclusiones
Una dosis alta de ibuprofeno oral se asoció con una mayor probabilidad de cierre de DAP hemodinámicamente significativo versus dosis estándar de ibuprofeno intravenoso o indometacina intravenosa.
Placebo o ningún tratamiento no cambió significativamente la probabilidad de mortalidad, enterocolitis necrotizante o hemorragia intraventricular.
Puntos clave
Pregunta.- ¿Qué tratamientos farmacológicos están asociados con la mayor probabilidad de cierre del ductus arterioso permeable (DAP) hemodinámicamente significativo en prematuros?
Hallazgos
.- En este metaanálisis de red que incluyó 68 estudios randomizados
con 4 .802 neonatos, una dosis alta de ibuprofeno oral se asoció con una
mayor probabilidad estadísticamente significativa de cierre de DAP
hemodinámicamente significativo versus dosis estándar de ibuprofeno intravenoso
(odds ratio, 3.59) o indometacina intravenosa (odds ratio, 2.35). El
placebo o ningún tratamiento no se asoció con una mayor probabilidad de
mortalidad, enterocolitis necrotizante o hemorragia intraventricular.
Significado.-
Una dosis alta de ibuprofeno oral puede
ofrecer la mayor probabilidad de cierre de DAP hemodinámicamente significativo
en prematuros. El manejo conservador de DAP hemodinámicamente significativo no
es probable que aumente la morbilidad y la mortalidad.