Fototerpia y riesgo de daño oxidativo
Febrero 2016
Fototerapia y riesgo de daño foto oxidativo en recién nacidos de muy bajo peso de nacimiento (RNMBPN)
David K. Stevenson y cols. Clinics in Perinatology 2016
Traducción libre Dr Jaime García L Pediatra Puerto Montt Chile
Puntos claves
La seguridad y la eficacia de la fototerapia (FTT) no ha sido evaluada específicamente como una droga en RNMBPN.
Debe considerarse la vulnerabilidad de los RNMBPN al daño oxidativo inducido por la luz.
El hematocrito del paciente puede afectar la eficacia de la FTT, especialmente en los RNMBPN; mientras menor es el hematocrito mayor es la penetración de la luz.
Introducción
Desde hace más de 50 años se ha usado fototerapia (FTT) en recién nacidos (RN) ictéricos, asumiendo que es efectiva y segura para todos estos niños. Esta suposición puede no ser cierta para todos los RN, especialmente los más pequeños e inmaduros.
Nunca se ha cuestionado ni chequeado la seguridad y eficacia de la FTT; sin embargo, las aplicaciones clínicas de la FTT se han perfeccionado, el mecanismo de acción se entiende mejor y están disponibles fuentes alternativas de luz. Este artículo se enfoca en el conocimiento actual de los riesgos posibles de daño foto oxidativo de la FTT en RNMBPN.
Fototerapia en RN de Muy bajo peso de nacimiento
Hasta hace poco las mejoras en la eficacia de la FTT se han debido principalmente al aumento del flujo radiante emitido por los equipos de FTT a los RN. Esto se ha logrado por :
Usar una fuente luminosa que puede emitir mayor energía (radiación, uW/cm2/nm) en las longitudes de onda que degradan la bilirrubina
Colocar la fuente luminosa más cercana al RN
Aumentar la superficie del RN expuesta a la FTT.
Tradicionalmente se ha usado luz blanca de espectro amplio (generalmente de tubos fluorescentes), lamentablemente los RN son expuestos a longitudes de ondas innecesarias, ineficientes y quizá peligrosas. Desde que se usan diodos que emiten una longitud de onda de espectro limitado, la longitud de onda usada durante la FTT se ha optimizado para degradar la molécula de bilirrubina, con un mínimo o nada de luz innecesaria. La mayor parte de los equipos LED emiten luz azul en un rango de longitud de onda limitado +/- 10 nm con un peak de 450 nm aproximadamente. Para ser más precisos, la bilirrubina tiene una absorción máxima de luz alrededor de los 478 nm, técnicamente es posible tener equipos algo mejores, que emitan luz en un rango más cercano a ese valor.
Otro factor que puede afectar la eficacia de la FTT es la cantidad de luz disponible para interactuar con la bilirrubina. La hemoglobina tiene un espectro de absorción que en gran medida se superpone al de la bilirrubina, por lo tanto puede competir con ésta por la luz. De esta manera, un RN con hematocrito bajo tendrá más luz para metabolizar la bilirrubina.
Vulnerabilidad de los RNMBPN
Todas estas observaciones previas debieran ser consideradas especialmente en los RNMBPN que van a ser sometidos a FTT, quienes son inmaduros y con defensas antioxidantes limitadas. El único estudio grande y randomizado de FTT en que incluyó prematuros fue realizado en la década de los 70 e informado en 1985 por Brown y colaboradores. Entonces la FTT se realizaba con tubos fluorescentes blancos; el estudio informó que la FTT reducía la necesidad de exanguíneo transfusión, un hecho importante que modificó la práctica clínica de esa época. Por otro lado, este estudio no tuvo la capacidad de sacar conclusiones significativas respecto de una observación, el riesgo relativo de muerte en relación al grupo control, especialmente en el grupo de más bajo peso. Para RN con peso menor de un kilo al nacer el riesgo relativo fue 1,49 (95 % de intervalo de confianza, 0.93- 2.40).
Esto se observó incluso con equipos de FTT que irradiaban mucho menos, que presumiblemente limitaban la exposición a longitudes de ondas dañinas. No obstante, una tendencia hacia una mayor mortalidad en los RNPreT <2500 gramos sometidos a FTT era aún aparente (RR 1,32; 95 % de intervalo de confianza, 0,96- 1,82). Desde entonces, se ha aumentado la dosis de luz de la FTT con mejorías en la tecnología de la fuente de luz, colocando la luz más cerca del RN y aumentando la superficie corporal expuesta a la luz.
Con el curso de los años los RN tratados con FTT cada vez son menores, con la piel más delgada y traslúcida. Se ha sobre generalizado la eficacia y seguridad de la FTT al grupo de RNMBPN, cosa que Silverman recomienda evitar. Estos RN tienen hematocritos menores, por lo tanto tienen menos hemoglobina que absorba luz, permitiendo que más luz interactúe con la bilirrubina y también con otras moléculas en diversas partes del organismo. Uno de los tejidos más preocupantes en esta consideración es el cerebro, debido a que la cabeza de un RN representa una mayor proporción de la superficie corporal al compararla con la de un adulto. Si uno coloca una linterna sobre la cabeza de un RNMBPN, rápidamente se hace evidente la vulnerabilidad potencial de estos menores.
El reporte reciente del Instituto Nacional de Salud Infantil e Investigación de Desarrollo Neonatal que compara FTT agresiva con la conservadora en RNMBPN es un eco del trabajo colaborativo de los años 70 anteriormente citado, y sugiere una solución intermedia entre disminuir el riesgo de daño neurológico inducido por bilirrubina y el mayor riesgo de muerte por FTT.
Recientemente, Arnold y colaboradores revisaron estudios clínicos que consideraban la eficacia y la seguridad, haciendo hincapié de ser prudentes en la práctica y de la necesidad de más estudios aleatorizados de FTT en RNMBPN. Los dos estudios grandes acerca de FTT, realizados décadas atrás, son la base para las recomendaciones y precauciones sugeridas. Este grupo destaca que la bilirrubina no es la única molécula afectada por FTT, especialmente en el RNMBPN, de piel muy delgada y traslúcida y que puede ser afectado en otras formas.
Muchos efectos colaterales de la luz, especialmente la de amplio espectro, han sido reportados; pero la mayoría no se ha asociado a consecuencias clínicas adversas o severas. Como sea, la generación de radicales libres y especies reactivas de oxígeno derivadas de la foto oxidación es muy preocupante. De hecho no se discute la presencia de reacciones foto oxidativas como efecto colateral del principal mecanismo de acción de la FTT.
Posteriormente se forman varios E, Z isómeros, los cuales son hidrosolubles y se eliminan por la orina o la bilis sin requerir conjugación y presumiblemente no son tóxicos; también se produce lumirrubina, un isómero estructural de la bilirrubina que de elimina con la bilis. Hemos estudiado en ratas recién nacidas que el uso de fototerapia de tubos fluorescentes blancos o azules produce un aumento rápido de reacciones de foto oxidación, medidas por aumentos de la producción de CO in vivo, principalmente de la piel, pero también-presumiblemente- de tejidos más profundos a los cuales llega la luz. El CO se produce por diversos mecanismos, como la foto oxidación y la per oxidación de membranas lipídicas y de otros componentes tisulares. Si bien la luz LED es menos foto oxidativa, igual produce aumento del CO.
Otro factor que no ha sido investigado sistemáticamente es si la presencia de otros foto sensibilizadores, como la riboflavina (ya sea endógena o de ALPAR), en la circulación de los RNMBPN puede aumentar la vulnerabilidad a la luz. Además de la hemólisis, otros riesgos oxidativos pueden derivar de la fotosensibilización a la riboflavina. A mayores niveles de bilirrubina ésta es foto sensibilizadora per se, jugando un rol diferente a su rol anti oxidativo a concentraciones bajas. Este efecto es común a otras moléculas anti oxidantes, dependiendo de su concentración y el contexto bioquímico local de stress oxidativo.
Lamentablemente los clínicos no consideran a la FTT como una droga de efectos dosis dependiente. Los fotómetros, que monitorizan la dosis de luz, están limitados a ciertas fuentes de luz y una parte del espectro luminoso emitida por esas fuentes. El clínico puede estar mal informado o ignorante de la dosis total de irradiación emitida por los equipos de FTT. Debido a que las personas estamos en un ambiente iluminado la mayor parte del día, no nos damos cuenta de esto; pero la luz ambiental y la FTT especialmente en las UCI neonatales, son altamente variables y pueden afectar la salud de los RN, y ser dañina en ciertas circunstancias.
Por lo tanto, para el uso adecuado de la FTT, su dosificación, la duración de la exposición, la longitud de onda que se use y la radiación emitida son críticas. Un trabajo reciente de Lamola sugiere que se debe considerar el hematocrito cuando se tomen decisiones de dosis de FTT.
Resumen/ discusión
El estado actual del conocimiento requiere que los clínicos sean cautelosos en su juicio acerca de la seguridad de la FTT en RNMBPN, hasta que se realicen estudios aleatorizados y controlados. Mientras tanto, la FTT aún se requiere para proteger a los RNMBPN del daño neurológico inducido por bilirrubina, quizá a niveles más bajos de los previamente establecidos, debido a la menor capacidad de transporte de la bilirrubina en los RNMBPN, especialmente en los primeros días de vida. Se debe ser cauteloso en el uso de FTT en RNMBPN; incluso se debe considerar poner una protección que cubra la cabeza del RN, aunque la cabeza representa una gran superficie corporal en estos niños. Reiterando lo dicho por Arnold, se deben usar equipos de FTT con un espectro de luz acotado al rango máximo de absorción de la bilirrubina para disminuir la irradiación innecesaria; también se debe considerar el uso de FTT cíclica (períodos de FTT alternados con períodos sin ésta). Por último, un tratamiento que no sea FTT debe plantearse en RNMBPN como una mejor alternativa.
¿Cuál es la práctica actual?
Los neonatólogos deben considerar usar luz LED azul en el rango de longitud de onda de 450 a 475 nm, con un mínimo de radiación de al menos 8 a 10 uW/cm2/nm para disminuir más rápidamente la bilirrubinemia, minimizando los riesgos de la FTT y monitorizando la respuesta con bilirrubinemias seriadas.
Para hiperbilirrubinemias severas se usa fototerapia intensiva de alrededor de 30 uW/cm 2/nm; además de considerar exanguíneo transfusión.
La efectividad de la FTT en reducir los niveles de bilirrubinemia depende de la duración de la exposición a la luz, la longitud de onda usada y la radiación emitida.
¿Cuáles cambios mejorarían los resultados?
Se necesitan estudios clínicos para determinar la dosis óptima de FTT de acuerdo a EG, peso de nacimiento, bilirrubinemia, factores de riesgo clínico y hematocrito; todo esto a fin de minimizar el riesgo de daño inducido por la luz y el riesgo de encefalopatía inducida por bilirrubina.
Se debe evaluar con un estudio de tamaño adecuado el uso de FTT cíclica como un alternativa de tratamiento en RNMBPN.
Se debe evaluar con estudio clínico el uso de compuestos análogos de la bilirrubina (protoporfirina) como una alternativa en RNMBPN
Conclusión final
Una reevaluación de los métodos que se usan para FTT en RN de MBPN reducirá los riesgos posibles de daño foto oxidativo en estos menores traslúcidos.
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