Malformaciones vasculares linfáticas

Febrero 2012

Traducción libre   Dr Gerardo Flores Henríquez    Pediatra Neonatólogo   Puerto Montt - Chile

Señor  Editor :

Las malformaciones linfáticas son anomalías vasculares congénitas poco frecuentes que pueden causar complicaciones incluyendo la obstrucción de órganos vitales y su función, infecciones recurrentes y desfiguraciónt.¹ Los procediendos terapéuticos actuales son sólo parcialmente exitosos y las malformaciones linfáticas a menudo recurren.

Los autores reportan marcada regresión de malformaciones linfáticas en 3 niños después del tratamiento con sildenafil oral.

Una niña de 10 semanas de edad presenta una placa nodular congénita, no pulsátil, violácea que causa un masivo agrandamiento del tórax y brazo derecho. Una MRI (resonancia magnética) reveló una malformación venolinfática microquística con extensión intratorácica (Fig. 1-A). A los 5 meses, desarrolló insuficiencia cardíaca congestiva. Un ecocardiograma mostró hipertensión pulmonar sin anomalías congénitas. A pesar de mejoría inicial después del tratamiento con medidas conservadoras, la condición cardiorrespiratoria del paciente empeoró. A los 9 meses, el cateterismo cardíaco confirmó la presencia de hipertensión pulmonar idiopática y se inició tratamiento con sildenafil. La malformación fue disminuyendo gradualmente y 4 meses más tarde se observa una placa delgada, azul y tejido redundante.

Una resonancia magnética posterior del corazón confirmó la presencia de sólo una mínima malformación linfática residual (Fig. 1B).

Figura 1 A-B.  Resonancia magnética de tórax, realizada con medio de contraste, antes y después del tratamiento del paciente índice con Sildenafil. La MRI de tórax obtenida antes de que el paciente índice recibiera sildenafilo muestra una malformación de bajo flujo  (Figura 1-A). Esta sección transversal muestra compromiso del subcutáneo de pared torácica (flechas blancas), además de compromiso pleural, paravertebral, mediastínicos y paraaórtico (flechas negras), sin extensión en hueso. Después de la terapia con sildenafil, la malformación está casi completamente resuelta (Figura 1-B).  El uso de medio de contraste pone de relieve el corazón, mostrando crecimiento del ventrículo derecho (flecha discontinua), aorta y vasos pulmonares, pero la malformación es difícil de discernir.

Sobre la base de esta observación, un estudio piloto fue aprobado por el Comité de Revisión Institucional de la Universidad de Stanford. Dos niños con malformaciones linfáticas discapacitantes recibieron sildenafilo durante 12 semanas.

En el paciente 1, un niño de 12 meses de edad, la malformación linfática comprometía el párpado superior y la órbita y obstruía el campo visual. Aunque se observó mejoría de la apertura ocular después de 3 semanas, se realizó cirugía reductora debido a preocupaciones sobre ambliopía. Al final del estudio, la capacidad del niño para abrir el ojo afectado había incrementado en un 25%. Ocurrió recurrencia del crecimiento del tejido después de que el sildenafil se suspendió.

El paciente 2, una niña de 15 meses de edad, tenía tres grandes malformaciones linfáticas y se había realizado escleroterapia con mejoría parcial (Fig. 1C y 1D).

Figura 1 C-D.  Fotografías del paciente 2 antes y después del tratamiento. El paciente 2 se ve a las 9 semanas de edad, antes de cualquier intervención (Figura 1-C) y a los 14 meses de edad, después de cinco sesiones de escleroterapia (Figura 1 - D). A pesar de que las malformaciones disminuyeron con la escleroterapia, la malformación en la parte posterior se mantuvo tensa y se extendió por encima del hombro para comprometer la clavícula anterior.

Después de la administración de un curso de 12 semanas de sildenafil, las malformaciones se habían reducido en un 75%, observándose desinflada la malformación en la espalda, dejando la piel flácida (Figura 1 - E).  El sildenafil fue discontinuado y se observó leve agrandamiento 4 semanas más tarde (Figura 1 - F).

Figura 1 E- F. Después de un curso de 12 semanas de sildenafil por vía oral (dosis target : 1,0 mg por kilogramo de peso corporal, tres veces al día), la malformación linfática llegó a ser blanda y más plana (Figura 1 - E).  Leve reagrandamiento de las malformaciones se podía ver 4 semanas después de que sildenafilo se suspendió (Figura 1 - F).

Ninguno de los niños tuvo efectos adversos significativos debidos al tratamiento. Las dos familias decidieron continuar la administración de sildenafilo después de la finalización del estudio.

El sildenafil inhibe selectivamente la fosfodiesterasa-5, evitando la degradación del guanosinmonofosfato cíclico (GMP).² La inhibición de la fosfodiesterasa-5 disminuye la contractilidad del músculo liso vascular, produciendo vasodilatación. El fármaco ha sido aprobado para el tratamiento de la hipertensión pulmonar en adultos, se usa off-label en niños con hipertensión pulmonar y parece ser seguro y efectivo.³
Se hipotetiza que las malformaciones linfáticas se desarrollan a partir de sacos linfáticos primitivos originados del mesénquima ó redes endoteliales embriológicas. La contracción de revestimientos musculares engrosados puede aumentar la presión intramural y causar dilatación quística.⁴  

Una posible explicación para el efecto terapéutico svisto en esta serie de casos es la relajación del músculo liso seguida por descompresión quística. Alternativamente, la relajación puede permitir que los espacios linfáticos secundarios se abran ó el sildenafil puede normalizar la disfunción endotelial linfática.⁵

Las observaciones descritas sugieren que el sildenafil representa un tratamiento estimulante, adecuado para las malformaciones linfáticas, usado como monoterapia o con otros tratamientos. Un ensayo doble ciego, placebo controlado está en marcha.

Referencias

1. Blei F. Congenital lymphatic malformations. Ann N Y Acad Sci 2008;1131:185-94.

2. Lin CS, Lin G, Xin ZC, Lue TF. Expression, distribution and regulation of phosphodiesterase 5. Curr Pharm Des 2006;12: 3439-57.

3. Karatza AA, Bush A, Magee AG. Safety and efficacy of sildenafil therapy in children with pulmonary hypertension. Int J Cardiol 2005;100:267-73.

4. Whimster IW. The pathology of lymphangioma circumscriptum. Br J Dermatol 1976;94:473-86.

5. Muthuchamy M, Zawieja D. Molecular regulation of lymphatic contractility. Ann N Y Acad Sci 2008;1131:89-99.