Ductus Arterioso persistente ¿ tratar ó no tratar ?

Febrero 2012

 

Ductus arterioso persistente ¿tratar o no tratar?

 

William E Benitz  ;  Dept of Pediatrics, Division of Neonatal and Developmental Medicine, Stanford University School of Medicine

 

Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed March 2012 Vol 97 No 2

 

Traducción libre :  Dra Bernardita Caro            Pediatra           Hospital Puerto Montt     Chile

 

 

Diversas morbilidades, incluyendo síndrome de distress respiratorio (SDR) más severo, ventilación asistida prolongada, hemorragia pulmonar, displasia broncopulmonar (DBP) , enterocolitis necrotizante (NEC), daño renal, hemorragia intraventricular (HIV), leucomalacia periventricular, parálisis cerebral y muerte tienen mayor prevalencia en prematuros con Ductus arterioso persistente (DAP).2  hasta hoy se presenta mayor mortalidad entre neonatos con DAP.3  La fuerza de estas asociaciones, más la creciente conciencia de la hemodinámica alterada de un gran shunt  de izquierda a derecha por la baja resistencia de la circulación pulmonar, conduce a la hipótesis que la permeabilidad ductal prolongada tiene un rol causal en estas morbilidades.

Reportes de ligadura quirúrgicas del ductus en prematuros a comienzos de los años 70 fueron seguidos de numerosas confirmaciones que la ligadura puede ser realizada sin una mortalidad perioperatoria excesiva. Las descripciones de cierre ductal inducido por antiinflamatorios no esteroidales hechas por Friedman y cols 4  y Heymann y cols5 en 1976 fueron seguidas por numerosos estudios que confirmaban que la indometacina y el ibuprofeno provocaban constricción y cierre ductal , particularmente durante la primera semana de vida. Esos éxitos fueron seguidos por la adopción masiva de métodos agresivos para asegurar el cierre ductal en prematuros.

Los tratamientos para lograr el cierre del ductus tienen varias morbilidades asociadas. En contraste con la rápida mejoría del compromiso respiratorio, la ligadura quirúrgica se asocia a menudo con deterioro de la función ventricular sistólica izquierda, causando algunas veces colapso circulatorio y respiratorio que requieren una significativo aumento de los cuidados intensivos.6 En un estudio randomizado controlado , la ligadura profiláctica aumentó el riesgo de displasia broncopulmonar.7

La ligadura quirúrgica se asocia tambien con paresia diafragmática,8 paresia a lo largo de la vida de la cuerda vocal izquierda 9 y desarrollo tardío de escoliosis.10 Los estudios randomizados de indometacina precoz demuestran prolongación del soporte ventilatorio,11  deterioro de la oxigenación y requerimientos aumentados de surfactante 12 , requerimientos de presiones medias de vía aérea más altas 13 y de mayores FiO2.13-14

El tratamiento con indometacina se ha asociado con perforación intestinal espontánea, 15 deterioro de función renal16 y alteración de autoregulación cerebrovascular.17 Efectos similares se han visto con el ibuprofeno, 18 aunque los efectos adversos pueden ser menos frecuentes. Efectos en el seguimiento de la exposición precoz a inhibidores de la ciclooxigenasa (COX) sobre cierre ductal definitivo no se han explorado completamente.

La intervención para cerrar un DAp no es totalmente benigna. Excluyendo estudios como aquellos que comparan indometacina con ibuprofeno ó que comparan cursos cortos con cursos largos de indometacina, en los cuales el cierre ductal se logró por igual en ambos grupos de tratamiento, se han publicado 49 estudios randomizados controlados de cierre de DAP en recién nacidos prematuros, incluyendo cerca de 5.000 pacientes.2 Aunque casi todos estos estudios fueron diseñados principalmente para evaluar los efectos sobre la permeabilidad ductal ó HIV, todos reportan datos sobre uno ó más outcomes secundarios. Ni los estudios individuales ni los meta-análisis han demostrado beneficios a largo plazo de las medidas para el cierre del CAP.

Las revisiones Cochrane de ligadura quirúrgica,19 indometacina20 ó ibuprofeno21 profilácticos ; tratamiento de DAP con indometacina22 ó con ibuprofeno, 23   ó tratamiento quirúrgico versus tratamiento médico de cierre DAP24  encontraron todas que los beneficios se limitaron a cierre ductal, menos ligaduras ductales y - con indometacina profiláctica - menos hemorragia intraventricular (HIV > grado II) y leucomalacia periventricular.20

Estos efectos de neuroimagen no se asociaron con mejores outcomes de neurodesarrollo. Otros meta-análisis tampoco pudieron identificar efectos beneficiosos, independientemente de si el criterio para inclusión en el estudio era permisivo ó riguroso (como en los análisis Cochrane) ó como los estudios eran agrupados para el metanálisis (por tratamiento, tiempo, era antes ó después de surfactante, u otros aspectos de diseño del estudio)2,25 Los CIs (intervalos de confianza) para efectos sobre los outcomes más importantes (muerte, DBP, muerte o DBP, NEC, retraso del desarrollo, deficiencia neurosensorial y muerte o compromiso neurosensorial)  incluyen: 1 (sin efecto) y son estrechos (reflejando una baja probabilidad de que el tamaño del efecto se desvíe mucho de 1).  Esto  no es ausencia de evidencia de un beneficio de cierre precoz de rutina del ductus, sino más bien evidencia sustancial de una ausencia de beneficio.

Esta conclusión tiene tres implicancias importantes.

Primero, el tratamiento de rutina para inducir cierre precoz de un DAP persistente en prematuros debe ser abandonado, ya que no ayuda a estos niños.

Segundo, no se necesitan más estudios clínicos similares y pueden ser inapropiados, debido a que sumar otro estudio puede desplazar los intervalos de confianza  acumulados fuera del punto estimado de no efecto sólo si afecta a muchos sujetos y demuestra un efecto sustancial. Si aún otro estudio debe realizarse para convencer a aquellos que creen que el tratamiento rutinario con inhibidores COX seguido de ligadura cuando estos inhibidores fallan es el régimen estándar actual , debiera ser diseñado para demostrar que no hay inferioridad en evitar estas medidas, en el contexto de acercamientos estandarizados a otros aspectos relevantes de cuidado, tales como el manejo de fluído, cuidado respiratorio y guías de transfusión.

Tercero, el concepto de que un DAP es, en sí mismo, peligroso para los prematuros debe dejarse de lado. Si así fuera, cerrar el ductus, lo cual fue consistentemente logrado en los estudios clínicos reportados, debiera reducir los efectos dañinos, pero no es así. El cierre ductal retardado en neonatos prematuros debe ser un reflejo de algún proceso subyacente, tal como una respuesta inflamatoria sistémica, que a la vez retrasa el cierre ductal y produce las diversas morbilidades que incuestionablemente son covariantes con DAP.

Si cerrar el ductus no es útil, que queda hacer con estos bebés?

La observación de que una particular clase de tratamientos (intervención para cerrar el DAP) falla en mejorar los outcomes no significa que no hay tratamiento útil ó necesario, ó que el DAP puede simplemente ser ignorado. Otros tratamientos pueden mejorar los outcomes ó resultados sin inducir cierre del ductus. Esto puede caer en dos amplias categorías.

Primero, un acercamiento a la causa de porque el ductus permanece abierto en algunos prematuros puede llevar a intervenciones que alteran la historia natural de una condición subyacente. Si una respuesta inflamatoria sistemica es responsable tanto de la permeabilidad del ductus como de  otras complicaciones de la prematurez  por ejemplo, las medidas inmunomoduladoras pueden ser útiles.

Segundo, las consecuencias hemodinámicas  de un gran shunt ductal de “izquierda a derecha” pueden requerir manejo activo.26

Un flujo de sangre pulmonar excesivo puede ser reducido por presión de distensión de la vía aérea, hipercapnia permisiva, minimizando las concentraciones de oxígeno inspirado ó indicando transfusión para mantener hematocrito cerca o sobre 50%. Estas medidas pueden tambien aumentar el débito cardiaco sistémico, disminuyendo potenciales efectos dañinos al cerebro, intestino ó isquemia renal.

Otras medidas, incluyendo asegurar una adecuada precarga, uso de agentes cardiotónicos ó reducción de la postcarga  sistémica, pueden también ser útiles. La restricción juiciosa de fluído puede ayudar a prevenir edema sistémico y pulmonar, así como tambien promover el cierre ductal, pero debe ser balanceada en contra de débito cardíaco comprometido. La prevención ó corrección de hipoproteinemia mediante la optimización de aporte de proteínas ó administración de plasma, puede reducir el paso de  fluidos al intersticio, lo cual puede ser especialmente saludable en los pulmones. Estas medidas requieren una evaluación sistemática en estudios clínicos controlados.

Muchas conclusiones no deben ser sacadas de los meta análisis negativos. Sería incorrecto concluir que no hay niños de muy bajo peso de nacimiento que puedan beneficiarse del cierre ductal. Desafortunadamente, no sabemos precisamente como identificarlos ó cuando ó como tratarlos. Debido a que la información disponible viene de estudios clínicos de intervenciones tempranas, típicamente antes de los 10-14 días de edad, y muchos niños controlados reciben  tratamiento de “refuerzo” o “rescate” más tardíamente en su evolución, es muy plausible que niños con un DAP  persistente en la tercera o cuarta semana después de nacer puedan beneficiarse del cierre ductal. Aquellos con signos de insuficiencia cardíaca congestiva, congestión pulmonar ó isquemia renal son candidatos obvios, pero faltan datos empíricos para informar criterios de tratamientos.

El flujo diastólico retrógrado en aorta descendente se asocia con riesgo aumentado de NEC en RN de término con cardiopatía congénita.27 Este desorden hemodinámico se ha demostrado en prematuros con DAP, pero su relación con riesgo de NEC en prematuros permanece hipotético.

El desarrollo de criterio ecocardiográfico, clínico ó de laboratorio tanto para intervención precoz ó retardada es un  importante logro, y se está progresando en esta área.28 Si estamos por evitar repetir errores del pasado, será esencial completar toda la secuencia de investigación, demostrando que el nuevo criterio predice permeabilidad ductal continuada, se correlaciona con outcomes adversos e identifica una cohorte en la cual esos outcomes pueden ser mejorados ó eliminados por cierre del ductus. Hasta que los resultados de tal trabajo estén disponibles, el manejo de estos niños tendrá que ser guiado por el juicio clínico, informado tanto como sea posible, por evidencia fisiolpatológica más bien que por evidencia directa.

Sin embargo, un acercamiento más conservador  en el cual la intervención para cerrar el ductus es diferida la tercera o cuarta semana después del nacimiento reducirá intrínsecamente la proporción de niños que reciban tratamiento, dado que el cierre espontáneo del ductus ocurrirá en una gran proporción de niños (especialmente aquellos que pesen más de 1000 g al nacer).29

Finalmente los datos aportados desde prematuros no tienen relación con el manejo de RN a término con DAP persistente, particularmente en el contexto de una cardiopatía congénita u otras anomalías sindromáticas. El uso de inhibidores de la COX ó ligadura en estos niños debe ser guiado por la experiencia en niños con diagnósticos similares.

Hay aún mucho que aprender de la historia natural del cierre ductal en prematuros, pero es tiempo de reevaluar nuestra convicción largamente sostenida de que un ductus persistente es una fuente de problema más bien que un signo de problema para estos niños.

Así como aprendemos a vivir con DAP, podemos esperar aprender como manejar mejor tanto sus causas como consecuencias. Queda mucho trabajo duro por delante. Hasta que el trabajo esté hecho, estamos advertidos para seguir el ejemplo de Clyman y col 30 sobre movernos incrementalmente hacia acercamientos menos agresivos, más conservadores para manejo del DAP en neonatos prematuros.

Referencias

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