Asociación entre Fenotipos de parto prematuro y morbilidad, crecimiento y neurodesarrollo a los 2 años diferencial

 

Resultados del estudio INTERBIO-21st Newborn

Jose Villar y cols.                     JAMA Pediatrics

 

 

Key Points

• Pregunta :  ¿Los fenotipos específicos en los recién nacidos prematuros están asociados con diferencias clínicas, de crecimiento y del neurodesarrollo a la edad de 2 años en comparación con los recién nacidos a término?

• Hallazgos : En este estudio de cohorte de 6.529 recién nacidos prematuros y a término que fueron seguidos desde el nacimiento hasta los 2 años, se identificaron 8 fenotipos de nacimiento prematuro:  no se detectó ninguna afección importante materna, fetal o placentaria (35%); infecciones (21%); preeclampsia (12%); distrés fetal (10%); restricción del crecimiento intrauterino (8%); enfermedad materna grave (6%); sangrado (5%); y anomalía congénita (4%). Cada fenotipo se asoció con diferencias sustanciales en la morbilidad neonatal y outcomes infantiles.

• Significado :  Los hallazgos del estudio apoyan el uso de la clasificación fenotípica para los partos prematuros.

El parto prematuro es un síndrome heterogéneo, que ha sido descrito previamente en términos de 3 factores: trabajo de parto espontáneo o inducido médicamente, presencia o ausencia de rotura prematura de membranas y modo de parto¹. Tambien se ha propuesto un sistema de clasificación fenotípica, que incorpora las características maternas , fetal y placentaria etiológicamente asociadas así como tambien los signos del parto y la vía del parto.^2-4 Doce fenotipos de nacimiento prematuro (es decir, entidades biológicas separadas con factores de riesgo específicos, antropometría del recién nacido y riesgo de morbilidad y mortalidad neonatal ) ⁵ se han identificado previamente. El INTERBIO-21st Newborn Study⁶ comprendió la fase 2 del Proyecto International Fetal and Newborn Growth Consortium para el siglo 21 (INTERGROWTH-21st), una iniciativa de investigación basada en la población que involucró a casi 70.000 madres y neonatos en todo el mundo que se llevó a cabo entre 2008 y 2015. En este estudio , los autores investigaron si los fenotipos de los partos prematuros estaban asociados con diferencias clínicas, epidemiológicas, de crecimiento y del neurodesarrollo entre los recién nacidos prematuros y a término hasta los 2 años de edad.

Métodos

El estudio INTERBIO-21st Newborn incluyó una cohorte de recién nacidos prematuros y a término enrolados desde marzo de 2012 hasta junio de 2018 y se les hizo seguimiento desde el nacimiento hasta los 2 años de edad. El estudio fue aprobado por el Comité Científico de Ética de Investigación de Oxfordshire, los comités de ética de investigación institucionales en los sitios participantes y las autoridades regionales correspondientes. Todas las madres dieron su consentimiento informado por escrito. Este estudio siguió la guía de presentación de Fortalecimiento de reporte de Estudios Observacionales en Epidemiología (STROBE) para estudios de cohortes.

Sitios de estudio y Participantes

El estudio se realizó en Pelotas, Brasil; Nairobi, Kenia; Kilifi, Kenia; Karachi, Pakistan; Soweto, Sudáfrica; MaeSot, Tailandia; y Oxford, Reino Unido. Los sitios y las poblaciones de estudio se han descrito en otra sección.⁶   En resumen, el estudio enroló a recién nacidos prematuros que nacieron vivos entre las 23 semanas 0 días a 36 semanas de gestación de 6 días y a recién nacidos a término que nacieron vivos entre las 37 semanas 0 días a 41 semanas 6 días de gestación.⁷ Todos los recién nacidos fueron concebidos de forma natural como hijos únicos con madres que tenían 18 años o más y que residían en el área de influencia del hospital participante. La edad gestacional se estimó mediante la medición ecográfica de la longitud coronilla - rabadilla con menos de 14 semanas de gestación 0 días (75% de los recién nacidos) o circunferencia cefálica con menos de 24 semanas de 0 días de gestación (25% de los recién nacidos) utilizando los estándares INTERGROWTH-21st. ^8,9 Dado el diseño del estudio INTERBIO-21, los autores seleccionaron una mayor proporción de recién nacidos con menor peso al nacer (es decir, < tercer percentil).
Los partos se examinaron diariamente con una tableta (iPad; Apple) ⁶ con sobremuestreo de software en edades gestacionales más bajas para aumentar el poder estadístico para estudiar los subgrupos de mayor riesgo al producir una mayor proporción de exposiciones y outcomes neonatales adversos. Para corregir el sobremuestreo de recién nacidos que eran pequeños para la edad gestacional (definido como peso al nacer < percentil 10 según los estándares INTERGROWTH-21st) en el presente análisis, los autores generaron un grupo de recién nacidos a término que constaba de recién nacidos a término que habían crecido adecuadamente para la edad gestacional. (definido como peso al nacer ≥ percentil 10 según los estándares INTERGROWTH-21st); aproximadamente 10% del grupo de recién nacidos a término incluyó recién nacidos a término seleccionados al azar que eran pequeños para edad gestacional para reflejar la incidencia de recién nacidos que son pequeños para la edad gestacional en la población general.

Outcomes neonatal e infantil

Los protocolos de medición antropométrica, los materiales de capacitación y los procedimientos de control de calidad se basaron en el Estudio de referencia de crecimiento multicéntrico de la Organización Mundial de la Salud (OMS) ¹⁰, que produjo los Patrones de crecimiento infantil de la OMS.¹¹ En resumen, las mediciones del recién nacido se obtuvieron dentro de las 12 horas posteriores al nacimiento (y no más tarde de 24 horas después del nacimiento) utilizando equipo idéntico en todos los sitios. Se utilizó una báscula electrónica (sensibilidad, 10-20 g; Seca) para medir el peso al nacer y un infantómetro (Harpenden; Chasmors) para medir la longitud en decúbito¹⁰. La circunferencia cefálica se midió con cinta metálica no extensible (Chasmors). Los antropometristas tomaron de forma independiente todas las medidas dos veces y compararon los valores utilizando las diferencias máximas permitidas de 50 g para el peso, 7 mm para la longitud y 4 mm para la circunferencia de la cabeza. Si alguna diferencia excedía esos valores, ambos observadores realizaban de forma independiente la medición pertinente una segunda vez y, de ser necesario, una tercera vez.^12,13 La Unidad de Normalización Antropométrica de Oxford supervisaba periódicamente el desempeño del personal y recomendaba reentrenamiento si las mediciones excedían sistemáticamente las diferencias máximas permitidas.
 

Se implementaron prácticas estandarizadas de cuidado y alimentación utilizando los protocolos INTERGROWTH-21st. Se alentó la lactancia materna exclusiva hasta los 6 meses de edad, con suplementación estándar para los recién nacidos prematuros.¹⁴ Cada madre proporcionó información detallada sobre la salud del bebé y las morbilidades graves al nacer, al año de edad y a los 2 años de edad utilizando formularios específicos del proyecto.¹⁵  Se utilizó un score de outcome  neonatal compuesto no ponderado que comprendía un índice de morbilidad neonatal grave que incluía 1 o más de las siguientes complicaciones neonatales graves: displasia broncopulmonar, encefalopatía hipóxico-isquémica, sepsis, anemia (que requiere transfusión) , hemorragia periventricular o leucomalacia, retinopatía, enterocolitis necrotizante (estadio Bell 2 o superior) y ductus arterioso persistente (que requiere intervención) .^1,16-18 A las edades de 1 y 2 años, los autores evaluaron 1) ingreso hospitalario (≥ 1 ingreso ); 2) diagnóstico y tratamiento de infecciones que requieren medicación con antibióticos ( ≥ 3 regímenes), otitis media, neumonía, bronquiolitis, parasitosis, diarrea, vómitos, exantema, enfermedad de la piel, fiebre que dura 3 o más días (≥ 3 episodios) y meningitis; 3) trastornos neurológicos, que incluyen convulsiones y parálisis cerebral; y (4) afecciones clínicas graves, que incluyen problemas cardiovasculares, reflujo gastroesofágico, afecciones hemolíticas, traumatismo por lesión o cualquier afección que requiera cirugía.
 

Al nacer, los autores midieron el peso, la talla y la circunferencia cefálica siguiendo los protocolos INTERGROWTH-21st.  A las edades de 1 y 2 años, los autores midieron el peso, la talla y la circunferencia cefálica siguiendo los protocolos de la OMS.¹⁰ El desarrollo motor se evaluó utilizando la edad cronológica del niño comparando la información de los padres con 4 hitos del desarrollo OMS : sentarse sin apoyo, gatear sobre manos y rodillas, estar de pie solo y caminar solo.¹⁹ Se evaluó el neurodesarrollo a la edad de 2 años utilizando la Evaluación del Neurodesarrollo INTERGROWTH-21st (INTERNDA), que mide múltiples dimensiones del desarrollo temprano entre niños de 22 a 30 meses.²⁰   El INTERNDA es implementado por no especialistas²¹ y utiliza métodos mixtos para medir la cognición, el desarrollo del lenguaje, las habilidades motoras finas y gruesas y el comportamiento positivo y negativo. La herramienta ha sido validada versus las Escalas de Bayley de Desarrollo Infantil^21,22 y ha indicado una buena confiabilidad entre evaluadores y test - retest.²⁰ La visión se evaluó mediante las pruebas de agudeza visual Cardiff  y Contrast Sensitivity.²³ Estimamos la proporción de niños con puntuaciones inferiores al percentil 10 en el INTER -NDA y en pruebas visuales utilizando estándares internacionales.²⁴

Análisis estadístico
 

Para construir los fenotipos de parto prematuro (eTabla 1 en el Suplemento), los autores se guiaron por el trabajo del INTERGROWTH-21st Consortium, que proporcionó un marco conceptual y factores etiológicos^2-4 que fueron probados empíricamente.⁵ Las mismas definiciones de condiciones maternas, fetales y placentarias y la misma estrategia analítica utilizando un análisis de conglomerados de 2 pasos (a través del algoritmo de conglomerados de 2 pasos en el software SPSS, versión 25; SPSS Statistics) se aplicaron luego a los datos recopilados para el presente estudio.⁵ Este enfoque nos permitió comparar los distribución de conglomerados o grupos (clusters)  y su contribución proporcional entre poblaciones.
 

La calidad se evaluó sobre la base de medidas de silueta de cohesión y separación. La agrupación (clustering) se consideró satisfactoria si la estadística de silueta era 0.6 o superior (rango, -1.0 a 1.0) .²⁵ Después de los primeros análisis, fusionamos los grupos asociados con infecciones (infección extrauterina, corioamnionitis y sepsis perinatal) porque cada infección tenía un bajo poder estadístico cuando se analiza por separado (eTabla 1 en el Suplemento). De 44 casos de anemia fetal, el análisis de conglomerados clasificó 28 casos (63.6%) como sepsis perinatal, 6 casos (13.6%) como embarazo medio o tardío, 5 casos (11.4%) como distrés fetal, 3 casos (6.8%) como preeclampsia y 2 casos (4.5%) como anomalía congénita.
Debido a que la mayoría de los casos se asociaron con sepsis perinatal, incluimos a esos recién nacidos en el grupo de infecciones. Para evaluar las asociaciones entre los factores de riesgo maternos y los fenotipos, realizamos análisis de regresión logística multinomial para modelar las variables de resultado nominales. Los odds ratios (OR) para cada fenotipo (y para todos los recién nacidos prematuros) en comparación con el grupo de recién nacidos a término se calcularon con base en un modelo multinomial. 

 

El modelo 1 se ajustó para la edad materna, la altura, índice de masa corporal en primer trimestre y antes del embarazo (calculado como el peso en kilogramos dividido por altura en metros al cuadrado), años de educación, presencia de enfermedad mental previa al embarazo, duración del ciclo menstrual y tabaquismo durante el embarazo. El modelo 2 se ajustó para todas las variables incluidas en el modelo 1 más el número de embarazos previos, abortos espontáneos y abortos.

El modelo 3 se ajustó para todas las variables incluidas en el modelo 2 más el número de nacimientos anteriores, bajo peso al nacer (definido como < 2500 g) y prematuros y muertes neonatales. No encontramos datos que violaran la independencia del supuesto de alternativas irrelevantes en nuestros modelos.
Para todos los recién nacidos, generamos scores z específicos por edad y sexo para peso, talla , circunferencia cefálica, peso para talla y porcentaje de recién nacidos por debajo del percentil 10 en comparación con los estándares INTERGROWTH-21st7 y las tablas de referencia de prematuros²⁶. A las edades de 1 y 2 años, se generaron scores z y percentiles similares para peso, talla y circunferencia cefálica en comparación con los patrones de crecimiento infantil de la OMS.¹¹
 

Los autores usaron un análisis de varianza de una vía para probar si los promedios de cada score z eran diferentes entre los fenotipos y el grupo de recién nacidos a término. Los análisis fenotípicos a la edad de 2 años utilizaron edad cronológica en lugar de edad corregida.²⁷ Realizamos un análisis de regresión logística para evaluar las asociaciones entre los fenotipos y los índices de morbilidad neonatal, a 1 año y 2 años, presentados como OR con IC del 95% ajustados para el sitio del estudio. Para los análisis de morbilidad neonatal, comparamos los fenotipos individuales de los partos prematuros con el fenotipo de ninguna afección materna, fetal o placentaria principal detectada. Se realizaron análisis ajustados y no ajustados para edad gestacional. Se estimaron SE robustas en todos los modelos de asociación logística utilizando el paquete vce (cluster clustvar) en software Stata, versión 15 (StataCorp). Utilizamos una prueba no paramétrica de Kruskal-Wallis para examinar la igualdad de la distribución por edades en el logro de los hitos del desarrollo motor grueso entre los fenotipos y el grupo de recién nacidos a término. Todos los análisis se realizaron utilizando el software Stata, versión 15. Los datos se analizaron desde noviembre de 2019 hasta octubre de 2020.

Resultados
 

Se enrolaron prospectivamente a 7.540 mujeres entre 2012 y 2019; de ellas, 202 mujeres se perdieron durante el seguimiento o retiraron el consentimiento. Después de excluir a 27 neonatos a los que les faltaba peso al nacer, quedaron 7.311 recién nacidos (1.381 recién nacidos prematuros y 5.930 recién nacidos a término; 4.633 recién nacidos que habían crecido adecuadamente para la edad gestacional y 1.297 recién nacidos que eran pequeños para la edad gestacional) (eFigura 1 del Suplemento).

 

Para restablecer la prevalencia de recién nacidos pequeños para edad gestacional al 10%, los autores excluyeron randomizadamente 782 recién nacidos a término que eran pequeños para la edad gestacional del grupo de recién nacidos a término. Después de todas las exclusiones, se incluyó en el análisis final un total de 6.529 bebés (3.312 niños [50.7%]). De ellos, 1.381 recién nacidos eran prematuros (edad gestacional promedio al nacer  [DE] , 34.4 [0.1] semanas; edad materna [DE] media, 29.3 [0.2] años)  y 5.48 recién nacidos eran nacidos a término (edad gestacional media al nacimiento [DE], 39.4 [0] semanas; edad materna [DE] media, 29.3 [0.1] años). La tasa de seguimiento general fue 78% (71% para recién nacidos prematuros y 80% para recién nacidos a término) al 1 año y 67% (64% para recién nacidos prematuros y 68% para recién nacidos a término) a los 2 años (eFigura 1 en el Suplemento ).

La contribución de cada sitio a la población total del estudio osciló entre 7.6% (Karachi, Pakistán) y 25.0% (Oxford, Reino Unido). Para el grupo de prematuros, la contribución de cada sitio osciló entre 6.7% (Soweto, Sudáfrica) y 27.0% (Oxford, Reino Unido). Las características sociodemográficas fueron similares entre grupos de diferentes sitios. Entre 1.381 recién nacidos prematuros, el fenotipo más grande fue "ninguna afección materna, fetal o placentaria principal" detectada (sin fenotipo de afección principal; 485 neonatos [35.1%]).

 

La selección de conglomerados también derivó fenotipos con 1 afección principal (con la excepción del fenotipo de enfermedad materna grave, que comprende 85 neonatos [6.2%]), lo que indica que el parto prematuro fue un síndrome heterogéneo. Estos fenotipos comprendían infecciones (289 neonatos [20.9%]), preeclampsia (162 neonatos [11.7%]), distrés fetal (131 neonatos [9.5%]), restricción del crecimiento intrauterino (110 neonatos [8.0%]), hemorragia (71 neonatos [5.1%]) y anomalías congénitas (48 neonatos [3.5%]) (eTabla 3 del Suplemento). Las principales anomalías congénitas diagnosticadas fueron en cara, corazón y extremidades, sin un factor común observable.

Los partos por cesárea fueron más frecuentes entre los recién nacidos prematuros en comparación con los recién nacidos a término (696 de 1.381 neonatos [50,4%] versus 1.778 de 5.148 neonatos [34,5%], respectivamente) y entre los recién nacidos prematuros con fenotipos específicos, tales como preeclampsia (124 de 162 neonatos [76.5%]). %]), hemorragia (61 de 71 neonatos [85.9%]), distrés fetal (123 de 131 neonatos [93.9%]) y enfermedad materna grave (55 de 85 neonatos  64.7%]) (eTabla 2 del Suplemento).  Las afecciones tales como rotura prematura de membranas fueron más frecuentes entre aquellos con fenotipos de parto prematuro por infecciones (174 de 289 neonatos [60.2%]), enfermedad materna grave (32 de 85 neonatos [37.6%]) y anomalías congénitas (17 de 48 neonatos [35.4%]). Además, los recién nacidos con fenotipos prematuros tenían un peso al nacer más bajo (media [DE], 2.210 [15.9] g versus 3.200 [6,2] g), talla más corta al nacer (media [DE], 44.6 [0,1] cm versus 48.9 [0]) cm), menor perímetro cefálico al nacer (media [DE], 31.3 [0,1] cm versus 33.9 [0] cm), mayor morbilidad neonatal ( ej;  hospitalización en unidad de cuidados intensivos neonatales durante > 1 día, 755 de 1.381 neonatos [54.7% ] versus 380 de 5.48 neonatos [7.4%]) y una mayor mortalidad neonatal (55 de 1.381 neonatos [4.0%]  versus 8 de 5.148 lactantes [0.2%]) en comparación con el grupo de recién nacidos a término.

Para todos los fenotipos de parto prematuro, un parto prematuro previo fue un factor de riesgo de recurrencia del parto prematuro (los resultados para cada factor de riesgo evaluado en cada modelo están disponibles en la eFigura 2 del Suplemento). También se identificaron asociaciones con fenotipos pretérmino, lo que indica un riesgo diferencial según el fenotipo pretérmino. El fenotipo sin afección principal se asoció con edad materna joven (OR, 1.6; IC del 95%, 1.2-2.2), nuliparidad (OR, 2.0; IC del 95%, 1.3-3.1), estatura materna baja (OR, 1.4; IC del 95%, 1.1 -1.8), menos años de educación materna (OR, 1.5; IC del 95%, 1.1-1.9) y 2 o más abortos espontáneos previos (OR 1.5; IC del 95%, 1.1-2.2). El fenotipo de preeclampsia se asoció con bajo índice de masa corporal materna (OR 2.3; IC del 95%, 1.0-4.9) o status materno con sobrepeso (OR, 3.0; IC del 95%, 2.1- 4.5), nuligravidez (OR, 1.9; 95% IC, 1.3-3.0) y el parto de bebé previo con bajo peso al nacer (OR, 2.8; IC del 95%, 1.5-5.3).  El fenotipo de infecciones se asoció con ambas edad materna más joven (OR, 1.9; IC del 95%, 1.3-2.9) y mayor (OR, 1.4; IC del 95%, 1.1-1.9) y la interrupción previa del embarazo (OR, 1.7; IC del 95%), 1.1-2.8). El fenotipo de restricción del crecimiento intrauterino se asoció con baja estatura materna (OR, 2.2; IC del 95%, 1.3-3.8), tabaquismo durante el embarazo (OR, 5.0; IC del 95%, 2.9-8.6) y abortos espontáneos previos (OR, 2.2; IC del 95%, 1.2-3.9).

 

Tamaño del recién nacido y crecimiento posnatal

En general, 249 recién nacidos prematuros (18.0%) eran pequeños para edad gestacional y la mayoría estaban asociados con fenotipos de restricción del crecimiento intrauterino (73 neonatos [66.0%]), preeclampsia (42 neonatos [26.1%]) y distrés fetal (33 neonatos [24.9%]). %]) (eFigura 3 en el Suplemento).

 

La Figura 1 presenta patrones antropométricos desde el nacimiento hasta los 2 años según el fenotipo y para todos los recién nacidos prematuros y el grupo de recién nacidos a término, expresados como scores z promedios (valores de score z reales se presentan en la Tabla 4 del Suplemento). El uso de scores z desde el nacimiento hasta la infancia fue posible debido a que los estándares internacionales, construídos utilizando el enfoque prescriptivo de la OMS, ²⁸ estaban disponibles durante todo el período de crecimiento infantil. La Figura 1A muestra el peso al nacer distribuido entre 0 y - 0.5  DE de los estándares, con solo el fenotipo de restricción del crecimiento intrauterino sustancialmente menor que - 1.0 DE. A partir de la edad de 1 año, surgieron 3 patrones de crecimiento.

 

 

 

A-D, valores ´promedios. Se compararon los percentiles específicos para edad gestacional y sexo al nacer con los estándares internacionales de tamaño del recién nacido INTERGROWTH-21st y las tablas de referencia para el tamaño de muy prematuros al nacer.^7,25 Se compararon los percentiles específicos de edad y sexo a las edades de 1 y 2 años con Estándares internacionales de crecimiento infantil de la Organización Mundial de la Salud.²⁶ P < 0,001 para todas las comparaciones basadas en el análisis de varianza. IUGR indica restricción del crecimiento intrauterino; NMCD, no se detectó ninguna condición principal.

 

Figura 1.- Promedios de Scores Z al nacer y a edades 1 y 2 años según fenotipo de prematuro

 

El primer patrón, que se acercó al percentil 50 de los patrones de crecimiento infantil de la OMS, consistió en el grupo de recién nacidos a término y recién nacidos prematuros con los fenotipos de hemorragia, preeclampsia y enfermedad materna grave. El segundo patrón consistió en todos los recién nacidos prematuros más aquellos fenotipos sin afección principal,  infecciones y distrés fetal. El tercer patrón comprendió a los recién nacidos con fenotipo de restricción del crecimiento intrauterino, el que indicaba un patrón que iba en aumento pero se mantuvo por debajo de -1.0 DE de los Estándares de Crecimiento Infantil de la OMS.¹¹

La Figura 1B presenta la marcada disminución en los scores z para talla y altura a la edad de 1 año, con un patrón mixto a la edad de 2 años. La altura a la edad de 2 años apareció menos afectada en el grupo de recién nacidos a término y en los recién nacidos prematuros con algunos fenotipos. Los recién nacidos con el fenotipo hemorrágico se mantuvieron cerca del percentil 50; aquellos con fenotipos de anomalías congénitas y de restricción del crecimiento intrauterino estuvieron cerca de - 1.0 DE de Estándares de Crecimiento Infantil WHO .¹¹ La Figura 1C muestra un patrón paralelo para el crecimiento posnatal del perímetro cefálico entre los fenotipos. A la edad de 2 años, se observaron diferentes gradientes desde recién nacidos con el fenotipo de preeclampsia hasta el grupo de recién nacidos a término y recién nacidos prematuros con otros fenotipos, incluido el fenotipo de "afección no principal"  .

 

La Figura 1D muestra patrones para peso al nacer, talla al nacer e índice de masa corporal posnatal, expresados ​​como score Z.  A diferencia de los 3 patrones en la Figura 1A-C, se observaron trayectorias similares para todos los grupos por encima del percentil 50 (es decir, los niños comenzaron a tener sobrepeso para su talla al año de edad).

Morbilidad neonatal e infantil
 

La Figura 2 muestra los OR para la morbilidad grave neonatal por fenotipo de parto prematuro en comparación con el fenotipo sin afección principal. Después de ajustar para el sitio del estudio, todos los fenotipos de parto prematuro tenían un mayor riesgo de morbilidad neonatal grave en comparación con el fenotipo sin afección principal. Los resultados siguieron siendo similares después del ajuste por edad gestacional. Un análisis de cada fenotipo por separado reveló una heterogeneidad considerable. El mayor riesgo de morbilidad neonatal grave se encontró en los recién nacidos con fenotipos de  infecciones (OR, 33.9; IC del 95%, 11.6-98.9), sangrado (OR, 29.4; IC del 95%, 9.6-90.6) y anomalía congénita (OR, 27.1 ; IC del 95%, 10.4-71.4) . El riesgo más bajo de morbilidad neonatal grave se observó en los recién nacidos con el fenotipo de restricción del crecimiento intrauterino (OR, 9,7; IC del 95%, 1.7-53.9); sin embargo, los recién nacidos con este fenotipo tenían el mayor riesgo de restricción del crecimiento neonatal y posnatal (Figura 1).

Hubo una atenuación mínima o nula en OR para los fenotipos de parto prematuro en comparación con el fenotipo sin afección principal al ajustar por edad gestacional (ej; para el fenotipo de infecciones, OR, 37.5 [IC del 95%, 11.9-118.2]; para el fenotipo hemorrágico, OR, 26.6 [IC del 95%, 7.8-90.7]; y para el fenotipo anomalía congénita, OR, 19.9 [IC del 95%, 6.8-58.1]), lo que indica que las condiciones subyacentes se asociaron con un aumento de morbilidad independientemente de la edad gestacional (Figura 2).
 

 

El Indice de Morbilidad Neonatal Grave incluye displasia broncopulmonar, encefalopatía hipóxico-isquémica, sepsis, anemia neonatal (que requiere transfusión), hemorragia periventricular o leucomalacia, retinopatía del prematuro, enterocolitis necrotizante (estadio 2 de Bell o superior) y ductus arterioso persistente (que requiere tratamiento farmacológico o cirugía). No hubo casos de morbilidad neonatal grave en recién nacidos con fenotipo de enfermedad materna grave. Los Odds ratios se basan en comparaciones con el fenotipo NMCD. Los IC del 95% se basaron en SEs robustos. IUGR indica restricción del crecimiento intrauterino; NMCD, no se detectó ninguna condición principal.

 

Figure 2. Severe Neonatal Morbidity Index According to Preterm-Birth Phenotype

Los fenotipos asociados con diferentes morbilidades a la edad de 1 año entre los recién nacidos prematuros en comparación con el grupo de recién nacidos a término se muestran en la Tabla 5 del Suplemento. Excluyendo el fenotipo de anomalía congénita, los recién nacidos con fenotipos de afección No principal  (OR, 2.2; IC del 95%, 1.8-2.7), infecciones (OR, 3.4; IC del 95%, 2.3-5.2) y distrés fetal (OR, 3.7; 95% IC, 2.4- 5.9)  tuvieron mayor riesgo de hospitalización. Aquellos con los fenotipos de preeclampsia (OR, 1.9; IC del 95%, 1.5-2.6) y de restricción del crecimiento intrauterino (OR, 2.0; IC del 95%, 1.2-3.3) tuvieron más episodios asociados a infección. Recién nacidos con fenotipos sin afección principal (OR, 4.6; IC del 95%, 2.1-9.8), sangrado (OR, 3.5; IC del 95%, 1.2-10.2), restricción del crecimiento intrauterino (OR, 2.8; IC del 95%, 1.0-7.6 ) y distrés fetal (OR, 4.4; IC del 95%, 1.0-18.9) tenían un mayor riesgo de trastornos neurológicos, y aquellos con fenotipos de infecciones (OR, 1.8; IC del 95%, 1.3-2.4), sangrado (OR, 2.3; IC del 95%, 1.2-4.3) y distrés fetal (OR, 2.2; IC del 95%, 1.7-2.8) tenían un mayor riesgo de enfermedades clínicas graves.

La tabla 1 muestra los datos de morbilidad a los 2 años. Para los episodios asociados a infección, los fenotipos de mayor riesgo fueron distrés fetal (OR, 1.8; IC del 95%, 1.0-3.2), preeclampsia (OR, 1.5; IC del 95%, 0.8-2.6), sin afección principal (OR, 1.4; IC del 95% 1.2-1.6) y enfermedad materna grave (OR, 1.4; IC del 95%, 1.0-2.2). Para los trastornos neurológicos, los fenotipos de mayor riesgo fueron preeclampsia (OR 6.9; IC del 95% 2.7-17.6) y distrés fetal (OR 3.0; IC del 95%, 1.0-9.1). Para las condiciones clínicas graves, el fenotipo de mayor riesgo fue la enfermedad materna grave (OR, 1.9; IC del 95%, 1.2-3.1). Al igual que con el tamaño del recién nacido y el crecimiento posnatal, considerar el parto prematuro como una sola entidad habría oscurecido los diferentes patrones de morbilidad para cada fenotipo. En particular, hubo un mayor riesgo de infecciones a la edad de 2 años entre los prematuros sin el fenotipo de condición principal, un grupo que se considera que tiene un riesgo bajo de outcomes de salud adversos en la infancia

 

Tabla 1.- Morbilidad en niños a la edad de 2 años de acuerdo a fenotipos de Prematuros

Abreviaturas: NA, no aplicable; OR, odds ratio o razón de posibilidades.

a Ajustado para el sitio de estudio. Los IC del 95% se basan en SEs sólidas.

b Las infecciones incluyen tratamiento con antibióticos (3 regímenes), otitis media, neumonía, bronquiolitis, parasitosis, diarrea, vómitos, exantema, enfermedad de la piel, fiebre que dura 3 días o más (3 episodios), meningitis y otras infecciones que requieren tratamiento con antibióticos. .
c Los trastornos neurológicos incluyen convulsiones, parálisis cerebral y otros trastornos neurológicos.
d La condición clínica grave incluye problemas cardiovasculares, reflujo gastroesofágico, cualquier condición hemolítica, traumatismo por lesión y cualquier condición que requiera cirugía.

 

Outcomes del Neurodesarrollo

La Figura 3 presenta la mediana de edad  (con percentiles 25-75) de logro para el hito del desarrollo motor grueso de OMS de la edad al caminar solo debido a que este hito es el menos sujeto al sesgo de recuerdo materno y porque nuestros datos podrían compararse con los rangos de edad de logro de los hitos de la OMS.²⁹ Los recién nacidos con los fenotipos de restricción del crecimiento intrauterino, hemorragia y anomalías congénitas tardaron considerablemente en alcanzar este hito, con una mediana de edad de logro de 15 meses (percentil 25 a 75, 13 a 18 meses), 15 meses (Percentil 25-75, 13.0-17.0 meses) y 15.2 meses (percentil 25-75, 13.5-18.0 meses), respectivamente, lo que representa un retraso de 3 meses en comparación con la mediana de edad de 12 meses informada por la OMS²⁹. los fenotipos experimentaron un retraso de 1 a 2 meses.

 

Las líneas horizontales representan rangos intercuartílicos. A modo de comparación, los percentiles 25 y 75 de los períodos de logro de OMS para el mismo hito de desarrollo²⁹ se muestran en el área sombreada (con la mediana de edad representada por una línea vertical discontinua).

IUGR indica restricción del crecimiento intrauterino; NMCD, no se detectó ninguna condición principal; y OMS, Organización Mundial de la Salud.

 

Figura 3.- Mediana de edad para el logro del desarrollo de caminar solo de acuerdo a fenopitpo de prematuro

 

La Tabla 2 presenta el riesgo de score por debajo del percentil 10 de la población normativa para los dominios INTER-NDA²⁴ según el fenotipo y en comparación con el grupo de recién nacidos a término. Se observó heterogeneidad, que se habría pasado por alto si todos los recién nacidos prematuros se hubieran considerado como una sola entidad. Por ejemplo, excluyendo a los recién nacidos con el fenotipo de anomalía congénita, aquellos con el fenotipo de distrés fetal  tenían el mayor riesgo de problemas de desarrollo cognitivo (OR, 5.1; IC del 95% 2.3-11.1), motricidad fina (OR, 10.6; IC del 95%, 5.1-22.2), motricidad gruesa (OR, 3.9; IC del 95%, 1.8-8.5) y lenguaje (OR, 6.3; IC del 95%, 3.2 -12.2) . Los recién nacidos con el fenotipo de preeclampsia tenían un alto riesgo de problemas de desarrollo cognitivo (OR, 2.7; IC del 95%, 1.4-5.0), motor fino (OR, 4.7; IC del 95%, 1.2-18.3) y motor grueso (OR, 4.1; IC del 95%, 2.4-7.0).  En comparación con los recién nacidos a término, el mayor riesgo de obtener un score inferior al percentil 10 según los valores normativos de INTER-NDA se observó en el dominio del desarrollo motor fino entre los recién nacidos con fenotipos distres fetal (OR, 10.6; IC del 95%, 5.1-22.2) y anomalía congénita. (OR 31.1; IC del 95%, 3.2-300.3) . El riesgo de retraso motor fino fue alto entre todos los fenotipos de parto prematuro.

 

Tabla 2.- Riesgo de score más bajo que percentil 10 en Evaluación de Neurodesarrollo INTERGROWTH-21st a la edad de 2 años según fenotipos de prematuro.

 

 

Abreviaturas: INTERGROWTH-21st, Consorcio internacional de crecimiento fetal y neonatal para el siglo XXI; NA, no aplicable; OR, razón de posibilidades.

a Ajustado para el sitio de estudio. Los IC del 95% se basan en SEs sólidos.

b El comportamiento negativo se define como un riesgo de comportamiento negativo que obtuvo un score superior al percentil 90 en la Evaluación del neurodesarrollo INTERGROWTH-21st a los 2 años de edad según el fenotipo de parto prematuro en comparación con el grupo de recién nacidos a término.

Discusión
 

Los hallazgos del estudio indicaron que, entre una muestra internacional seleccionada para maximizar la inclusión de embarazos de alto riesgo, existían patrones diferenciales con respecto a los factores de riesgo maternos, la incidencia de recién nacidos que eran pequeños para edad gestacional, crecimiento neonatal e infantil, morbilidad severa neonatal e infantil y neurodesarrollo a través de fenotipos de parto prematuro. Estos patrones diferenciales probablemente estén asociados con factores patológicos específicos que tienen implicaciones para el feto en crecimiento, como se informó anteriormente para los outcomes neonatales tempranos.

Los patrones posnatales variaron según el fenotipo y la edad. Por ejemplo, los recién nacidos con el fenotipo de restricción del crecimiento intrauterino tuvieron una menor morbilidad neonatal pero más restricción del crecimiento y retraso en el neurodesarrollo en la infancia. Los recién nacidos con el fenotipo "sin condición principal" que no eran pequeños para su edad gestacional tenían una menor morbilidad neonatal pero una mayor morbilidad a los 2 años de edad. Aquellos con el fenotipo de infecciones tenían edades gestacionales más bajas al nacer y un bajo riesgo de ser pequeños para la edad gestacional, pero un alto riesgo de morbilidad y restricción del crecimiento postnatal.

 

La asociación entre el parto prematuro y fenotipo de restricción del crecimiento intrauterino, que se observó en 8.0% de todos los prematuros, no habría surgido si no se hubiera reconocido la heterogeneidad del síndrome. En particular, algunos recién nacidos prematuros con el fenotipo de restricción del crecimiento intrauterino no se incluyeron en ese grupo de fenotipo para este estudio porque tenían otras características patológicas, como preeclampsia o anomalías congénitas. Otros factores etiológicos probablemente se asociaron con la restricción del crecimiento fetal (eFigura 2 en el Suplemento) .1
Nuestros resultados apoyan la agrupación de 1 o más afecciones maternas, fetales o placentarias para construir fenotipos en lugar de depender de un factor asociado. Sin embargo, el 35,1% de los nacimientos prematuros se agruparon en el fenotipo sin afección principal, lo que probablemente refleja la dependencia del uso de parámetros clínicos solos para la clasificación o sugiere asociaciones subyacentes más complejas entre factores ambientales y nutricionales. En este estudio, las características patológicas dominantes en los fenotipos restantes (3 materno, 3 fetal y 1 placentario) ² comúnmente ocurrieron con complicaciones y comorbilidades (particularmente infección extrauterina, corioamnionitis y sepsis perinatal) que se asociaron con la condición dominante y el parto prematuro ( eTabla 3 del Suplemento). Sin embargo, existen datos suficientes para justificar la focalización en las principales condiciones putativas para la prevención y el manejo clínico de estos fenotipos de partos prematuros.
El presente estudio es distinto porque  1) tiene una base conceptual firme^2-4; (2) fue diseñado para explorar hipótesis a priori asociadas con la heterogeneidad del parto prematuro; 3) estimó con precisión la edad gestacional en todos los recién nacidos; 4) sobremuestreó a los recién nacidos con edades gestacionales bajas para maximizar el número de subgrupos considerados de muy alto riesgo; (5) logró una proporción de 1: 4 para recién nacidos prematuros y a término enrolados  superando sustancialmente el target o meta de 1: 1;  6) monitoreó el crecimiento, la morbilidad y el desarrollo neurológico desde el nacimiento hasta los 2 años utilizando sistemas estandarizados de recolección de datos; y  7) evaluó el neurodesarrollo en comparación con valores normativos internacionales utilizando una herramienta psicométrica validada.^24,30 Los resultados del estudio tienen implicaciones para la investigación y la práctica clínica.

El parto prematuro es un síndrome distinto en el campo médico porque se define por el tiempo (es decir, la edad gestacional al nacer en lugar de las características etiológicas, clínicas, nutricionales o de laboratorio, como ocurre con otros síndromes). Por lo tanto, es importante estimar la edad gestacional con la mayor precisión posible, de acuerdo con las guías de la OMS de 2016 ³¹ y evitar el uso del bajo peso al nacer (es decir, < 2.500 g independientemente de la edad gestacional) como un factor³².

 

Se ha afirmado que el bajo peso al nacer es un factor necesario para incluir porque, en muchas regiones del mundo, la edad gestacional no se puede estimar de manera confiable. Sin embargo, se pueden tomar medidas para minimizar la incidencia de partos prematuros y están justificadas para un síndrome que ocurre en al menos el 10% al 12% de todos los nacimientos en todo el mundo y tiene serias implicaciones para la capacidad de desarrollo humano. Los gobiernos, las organizaciones internacionales y los donantes pueden trabajar para mejorar el cuidado prenatal para que todas las mujeres reciban una evaluación adecuada al principio del embarazo³¹.

 

Limitaciones

Este estudio tiene varias limitaciones. La pérdida de seguimiento a los 2 años fue mayor que la de estudios previos, ^30,33 ya que algunos sitios estaban ubicados en áreas rurales o semiurbanas. Esta limitación se consideró cuando se diseñó el estudio INTERBIO-21st, pero llegamos a la conclusión de que la pérdida de seguimiento en dichos sitios se compensó con el reclutamiento de una población de alto riesgo con edades gestacionales precisas y un mayor número de exposiciones más graves (ej; infecciones y nutrición inadecuada). No obstante, el riesgo de sesgo de pérdida sistemática durante el seguimiento según el fenotipo es poco probable porque, con la excepción del fenotipo de restricción del crecimiento intrauterino, las tasas de seguimiento entre los fenotipos fueron similares.

 

No pudimos incluir los partos múltiples porque nos enfocamos, por varias razones logísticas y de tamaño de la muestra, en los partos únicos. Además, no incluimos mortinatos o terminaciones tardías porque el componente de seguimiento infantil era fundamental para el estudio. Tampoco documentamos las formas en las que se diagnosticaron específicamente las infecciones del tracto urinario ni registramos si se prescribieron antibióticos profilácticos para el tratamiento de colonización por estreptococos del grupo B. Clasificamos la anomalía congénita como un fenotipo separado para reforzar la integridad del parto prematuro como un síndrome distinto. Sin embargo, dada la pequeña muestra de bebés con el fenotipo de anomalía congénita (3.5% de todos los recién nacidos prematuros), no pudimos sacar conclusiones significativas.
 
Aunque los métodos de conglomerados son susceptibles de matices en los datos, el hecho de que obtuvimos conglomerados que eran similares a los adquiridos en un estudio anterior, ⁵ utilizando métodos idénticos pero un conjunto de datos con un perfil de riesgo diferente, apoya nuestra hipótesis de que estos fenotipos ocurren sistemáticamente entre poblaciones. Sin embargo, la prevalencia del fenotipo cambia dependiendo de qué factores predominan.

Reconocemos que existen características etiológicas y factores de riesgo en competencia entre los síndromes de parto prematuro, restricción del crecimiento intrauterino y muerte fetal, ³⁴ que fueron destacados por Lee et al.³⁵

 

Nuestro estudio fue diseñado para explorar los síndromes de parto prematuro y restricción del crecimiento intrauterino en paralelo. Este enfoque superpuesto era necesario porque la restricción del crecimiento intrauterino es un síndrome igualmente complejo que tiene  características etiológicas y presentaciones múltiples. Sin embargo, nuestro enfoque en los outcomes del desarrollo excluyó la inclusión de mortinatos. La investigación futura puede explorar estas asociaciones en detalle.

Conclusiones

En este estudio, el síndrome de parto prematuro se compuso de fenotipos bien definidos con morbilidad neonatal , morbilidad en la primera infancia, crecimiento y neurodesarrollo hasta 2 años de edad diferencial. Por lo tanto, el concepto de parto prematuro como una entidad basada exclusivamente en el tiempo puede que ya no sea apropiado. Es probable que la clasificación fenotípica de los recién nacidos prematuros proporcione una mejor comprensión de los factores etiológicos y los mecanismos asociados con el parto prematuro. Aunque los hallazgos del estudio indicaron que aproximadamente el 35% de los fenotipos no se asociaron con condiciones clínicas distintas, los recién nacidos con fenotipos de parto prematuro, sin embargo, siguen teniendo un mayor riesgo de problemas de crecimiento y desarrollo.

 

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