Como leer artículos en Neonatología

20 - Diciembre - 2015

 

 

C�mo encontrar y c�mo leer art�culos en Neonatolog�a


Keith J. Barrington           Seminars in Fetal & Neonatal Medicine 2015

 

Traducci�n libre                                     Dr Gerardo Flores H                          Pediatra Neonat�logo   Puerto Montt   Chile

 

 

1. Introducci�n


La literatura m�dica es enorme; miles de nuevos art�culos son publicados cada semana. C�mo permanecer en la cima de esta literatura, para interpretar el valor de los art�culos publicados y si deben cambiar sustancialmente el tratamiento de nuestros pacientes es un desaf�o permanente. Afortunadamente el campo de la neonatolog�a es relativamente limitado y los art�culos que son importantes y de los cuales debe colgarse la terapia son escasos. 

La pregunta sigue siendo, c�mo asegurar que Ud sea alertado cuando tal art�culo aparece tal y c�mo asegurar que los datos son v�lidos y dignos de un cambio en la pr�ctica. Este art�culo ser� una lista de principios y recomendaciones basadas en la propia pr�ctica y experiencia del autor.

Hay otras fuentes de art�culos que tienen un enfoque paso a paso para la evaluaci�n de la literatura m�dica.  Se recomienda la serie JAMA sobre gu�as a los usuarios a la literatura m�dica que est� disponible en el sitio web de Johns Hopkins (www.hopkinsmedicine.org/gim/training/Osler/ osler_JAMA_Steps.html). En este art�culo se se�alan algunos principios importantes, y se proporcionan se�alizadores a otros recursos.

 

2. - Vigilancia permanente de la literatura


El autor examina la literatura todos los d�as para ver si algo nuevo y digno de atenci�n significativa ha sido publicado. Hay dos formas complementarias de hacer esto :

"Mi NCBI"  es otra fuente, que tambi�n est� disponible gratuitamente desde el sitio web de PubMed (www.ncbi.nlm.nih.gov/myncbi). Si se registra en el sitio web, puede crear y guardar b�squedas que a su vez ser�n realizadas a intervalos regulares y los resultados se le enviar�n por correo electr�nico.  En este momento el autor tiene cuatro b�squedas, tres de las cuales se ejecutan todas las semanas :  una b�squeda de estudios cl�nicos en reci�n nacidos,  una b�squeda de estudios de hipotensi�n en prematuros, otra de dolor en el reci�n nacido y una que se ejecuta mensualmente de estudios cl�nicos de �xido n�trico inhalado. Estos 2 servicios complementarios son "libres de spam"  aparte de alg�n anuncio ocasional para un libro m�dico de Amedeo. 

Adem�s de las b�squedas regulares para mantenerse al d�a, la necesidad de b�squedas para responder a una pregunta cl�nica espec�fica es importante. Los motores de b�squeda de PubMed han mejorado progresivamente a lo largo de los a�os y muy pocos art�culos de importancia no est�n incluidos en la base de datos de la Biblioteca Nacional de Medicina (National Library of Medicine Database) .  El autor rara vez busca otras bases de datos y por lo general es cuando se prepara una review sistem�tica para su publicaci�n.

Para los estudios de terapia, se puede seleccionar un filtro para "estudio cl�nico" (clinical trial)  en la p�gina web ;  con ello se eliminar� una gran cantidad de art�culos en una b�squeda inicial; otros filtros f�cilmente disponibles que son valiosos son "humanos"  (humans)  que se pueden a�adir a  "reci�n nacido"  � newborn con el fin de eliminar estudios de veterinaria y los que s�lo se refieren a pacientes de mayor edad .  Por supuesto, la mayor�a de los art�culos que usted obtiene de cualquiera de estas b�squedas no son de consecuencia cambio de terapia.  A continuaci�n puede comenzar la selecci�n de los art�culos �tiles.

 

3.- El t�tulo


El t�tulo es una fuente importante de informaci�n. � Aborda el art�culo un tema de inter�s? � Parece ser una fuente de buena calidad de la informaci�n ?   Puede ser inmediatamente obvio que el art�culo no es de neonatolog�a � es un caso sin inter�s personal y que se puede eliminar.
 

4.- El abstract
 

Al abstract � resumen general  se puede acceder f�cilmente; es de esperar que sea claro si hay un grupo de control concurrente, un tama�o muestral adecuado y suficientes detalles de la metodolog�a para saber si la lectura adicional es probable que valga la pena. Los p�rrafos siguientes especifican algunas consideraciones para el an�lisis de un art�culo publicado.

 

5.-   El  Journal en el cual el art�culo es publicado


Los art�culos publicados en revistas � journals de m�s alto perfil no son todos dignos de mucha consideraci�n;  necesitan ser evaluados utilizando los mismos est�ndares que art�culos en otras revistas. Como ejemplo, un estudio randomizado controlado (RCT) de esteroides para prevenci�n de displasia broncopulmonar fue publicado en New England Journal of Medicine [1],  sugiriendo tal vez nuevas conclusiones. Sin embargo, ese estudio incluy� un total de s�lo 26 pacientes en tres grupos diferentes. Se mostr� una diferencia significativa en la variable de resultado � outcome primario (muerte por insuficiencia respiratoria � asistencia respiratoria mantenida a los 60 d�as de edad) lo cual debiera haber sido considerado como un hallazgo interesante, digno de un estudio de mayor poder. En cambio, el r�gimen de dosis prolongada de 42 d�as fue adoptado en todo el mundo.
Un segundo principio es que hay muchas revistas de extremo bajo perfil con muy poca probabilidad de publicar art�culos de alta calidad dignos de consideraci�n. Si usted lee acerca de un RCT  (estudio cl�nico randomizado controlado) que fu�  enviado y publicado en el  �New journal of neonatal‒perinatal and pediatric medicine and nursing�  ​​-  � cuidado !   Muchas de estas revistas son "depredadoras"  lo que significa que ellas proporcionan publicaci�n online � en l�nea a un precio, sin revisi�n real por pares.
Entre estos dos extremos, hay muchos journals que publican art�culos que valen la pena. La mayor�a de ellos que tengan probabilidad de ser importantes en el cambio de la pr�ctica cl�nica se enumeran en el Cuadro 1, la cual no pretende ser una lista exclusiva y puede necesitar ser ampliada a medida que pasa el tiempo.

 

Box 1.-  Journals con numerosos art�culos neonatales y tablas electr�nicas de contenidos disponibles.

C�mo evaluar el perfil de un journal y la posible calidad de los art�culos publicados no es simple. El autor sugiere que usted ignore los los factores de impacto. Los factores de impacto son son un c�lculo simplista de cuantas veces los art�culos publicados en un journal son referenciados (tomados como referencia) por otras publicaciones dentro de un par de a�os de publicaci�n.

Pero incluso en journals de muy alto perfil, los factores de impacto son producidos solamente por una minor�a de los art�culos publicados, es decir, aquellos que  atraen una gran cantidad de inter�s a corto plazo. Adem�s, los journals que publican una gran cantidad de art�culos de revisi�n pueden tener factores de impacto alto, ya que reciben citaciones en otros art�culos, pero pueden publicar muy pocos art�culos de importancia para cambios de terapia.

 

6.-  Estudios no controlados No son confiables


Cualquier estudio que reporta el resultado � outcome de un grupo de pacientes sin un grupo de control es sospechoso.   En apoyo cardiovascular, por ejemplo, existen numerosos ejemplos de reportes que muestran un cambio en una variable en particular, tal como hallazgos del Doppler renal despu�s de la infusi�n de un f�rmaco iniciado en reci�n nacidos prematuros en el primer d�a de vida [2].  Se sabe que la perfusi�n renal aumenta enormemente durante el primer d�a de vida, por lo que sin un grupo de control no queda claro si algunos cambios observados se deben a la intervenci�n. Los cambios despu�s de una intervenci�n son de significado incierto si no existe un grupo de control de comparaci�n para revelar si los cambios pueden haber ocurrido en alg�n caso -  especialmente pero no exclusivamente, cuando la variable que est� siendo evaluada puede cambiar espont�neamente � se sabe que var�a en forma predecible � impredecibles.
De gran importancia para estudios cl�nicos no controlados es el fen�meno conocido como regresi�n al promedio, por lo que las observaciones extremas, cuando se repiten, por lo general se vuelven menos extremas. Regresi�n al promedio es un componente importante del efecto placebo, probablemente el principal componente.  Los efectos placebo son importantes en neonatolog�a como en otras �reas de la medicina. S�lo los controles randomizados de alta calidad pueden atribuir correctamente los cambios despu�s de una intervenci�n a aquella intervenci�n.
Otro ejemplo en neonatolog�a es un estudio de la utilizaci�n de un aroma penetrante para tratar la apnea del prematuro [3], que mostr� un efecto aparente. Aunque la posibilidad de que esto sea eficaz es intrigante, el estudio no ten�a controles. La apnea del prematuro es una enfermedad muy variable, con importantes variaciones en el n�mero de apneas que experimentan los reci�n nacidos prematuros. Los neonatos probablemente son enrolados en los estudios cl�nicos de apnea cuando est�n teniendo m�s apneas que el promedio. En otras palabras, los reci�n nacidos control sin ninguna intervenci�n tambi�n tienen probabilidad de mostrar una disminuci�n de la apnea, simplemente con la observaci�n prolongada. Controles randomizados habr�an demostrado si los efectos de la intervenci�n fueron debido a un impacto real sobre la apnea � era un efecto placebo.


7. - Cuidado con los art�culos de revisi�n
 

Todos los art�culos de revisi�n � reviews  deben basarse en review sistem�tica y s�ntesis de la literatura. Muchos art�culos de revisi�n y cap�tulos de libros son selectivos y poco confiables,  reflejando  las preocupaciones propias del autor y una interpretaci�n sesgada de la literatura publicada. Por tanto, un art�culo de revisi�n debe indicar claramente c�mo se reuni� la lista de referencias, cuales referencias son RCT y reviews sistem�ticas y que intentos se hicieron para asegurarse de que la review es equilibrada y completa.
 

8.-  La jerarqu�a de la evidencia


La idea de una jerarqu�a de evidencia confiable se produjo como resultado del movimiento de la medicina basada en la evidencia. La necesidad de evaluar y resumir la evidencia publicada fue reconocida y varias pir�mides se han elaborado y publicado. En la parte superior de dichas pir�mides est� la review sistem�tica, un m�todo para analizar y resumir toda la evidencia confiable de los RCTs (estudios cl�nicos randomizados y controlados).
 

 

9.-   Revisiones sistem�ticas


Varias salvedades deben tenerse en cuenta al determinar si una revisi�n sistem�tica individual debe ser considerada para dar una respuesta confiable sobre la pregunta cl�nica que se hace. La m�s importante de ellas son el tama�o y la calidad de RCTs componentes y la posibilidad de sesgo de publicaci�n. Numerosos RCTs peque�os pueden inflar el beneficio aparente (� da�o) de una intervenci�n. Este es particularmente el caso cuando estudios negativos pueden no ser publicados, ya sea desde la falta de presentaci�n � env�o � rechazo de un art�culo por un journal porque un estudio cl�nico negativo se percibe como menos interesante.
Como ejemplo, un RCT �nico, grande, de alta calidad fue suficiente para revertir los resultados de la revisi�n Cochrane previa de la eficacia de gammaglobulina intravenosa en el tratamiento de reci�n nacidos con sospecha de sepsis.  Ocho RCTs  peque�os previos al International Neonatal Immunotherapy Study   (INIS) hab�an mostrado un beneficio de sobrevida; la calidad y especialmente el tama�o de estos estudios cl�nicos anteriores se sab�a que eran inadecuadas [4].

Un estudio cl�nico, �nico, muy grande (n = 3.800) fue claramente negativo; ning�n beneficio de cualquier tipo se demostr� [5].  Uno podr�a estar c�modo de que los estudios cl�nicos iniciales no hab�an mostrado evidencia de da�o, lo cual tambi�n fue confirmado por el INIS.  El autor cree que es improbable que otro estudio cl�nico de ese tama�o � calidad se llevar� a cabo para abordar esta cuesti�n. En su opini�n el RCT es una mejor fuente de informaci�n confiable que la revisi�n sistem�tica Cochrane actualizada que ahora incluye sus resultados [6].
 

10. -  Revisiones sistem�ticas son solamente confiables si ellas se hacen sobre datos confiables


Hay muchas revisiones sistem�ticas, incluso en las mejores fuentes, tales como la Base de Datos Cochrane, que se basa en uno � pocos estudios cl�nicos peque�os de calidad de investigaci�n limitada. Una revisi�n sistem�tica basada en unos pocos estudios cl�nicos peque�os de baja calidad puede tener resultados enga�osos y puede ser anulada por un �nico estudio cl�nico de alta calidad. Las revisiones sistem�ticas tambi�n est�n en riesgo de sesgo; para ser confiables ellas deben llevarse a cabo de acuerdo a un protocolo predefinido y cualquier desviaci�n de ese protocolo debe explicarse con claridad. Una serie de preguntas, adaptadas de Crowther y Cook [7] pueden ayudar a evaluar la validez (y aplicabilidad) de una revisi�n sistem�tica (Cuadro 2).

 

Box 2.- Preguntas usadas para evaluar la utilidad de una review sistem�tica

 

11.-  Estudios Randomizados Controlados (RCTs)

 

Los estudios randomizados controlados son claramente el fundamento de la evidencia cl�nica y numerosas tablas han sido constru�das para evaluar la calidad de cada estudio . Un ckeckist � lista de verificaci�n que puede utilizarse para evaluar la confiabilidad de las intervenciones de cuidado de la salud randomizadas y no randomizadas ha sido publicado y validado [8].  El ckecklist de 27 �tems es f�cil de llenar y da una buena visi�n general de la calidad metodol�gica de un estudio.

Un checklist m�s corto est� libremente disponible y descargable desde la Scottish Intercollegiate Guidelines Network (una versi�n revisada de �ste se incluye aqu� en el Cuadro 3  :  se puede marcar para cada item  una indicaci�n de "s�", "no" � "incierto"  (� para el �ltimo punto item "no aplica") . Esa red tambi�n tiene otros chekclist  disponibles para otros tipos de estudio   (www.sign.ac.uk/ metodolog�a / checklists.html).

La declaraci�n CONSORT incluye un checklist de items que deben ser inclu�dos en cualquier reporte con el fin de poder evaluar c�mo se realiz� el estudio [9]. A pesar de que muchos journals han suscrito los est�ndares CONSORT,  los reportes RCT en esos journals a menudo fallan en estos items cr�ticos. La declaraci�n CONSORT pretende ser un checklist � lista de verificaci�n para los items que los autores deben incluir en sus reportes � informes de los estudios, no como una forma de evaluar la calidad del estudio.

 

Box 3.- Caracter�sticas de un estudio randomizado controlado bien realizado.

 

11.1.-  Caracter�sticas importantes a evaluar


11.1.1.-  M�todo de enrolamiento y las proporciones enroladas


Con el fin de saber si los resultados de un RCT � ECA (estudio controlado aleatorizado � randomizado) son aplicables a nuestra pr�ctica, es imprescindible conocer las caracter�sticas de la poblaci�n que fue examinada y la muestra que fu� enrolada. A veces no hay datos suficientes para saber si una muestra es representativa de los tipos de neonatos que se ven en su pr�ctica.


11.1.2.- Enmascaramiento de la asignaci�n a los grupos


Cuando se introduce un paciente en el estudio, el grupo al cual elpaciente ser� asignado no debe ser conocido.   Estudios pseudo - randomizados (asignaci�n de grupo basada en la fecha o n�mero de historia cl�nica, por ejemplo) son demasiado f�cilmente "gamed" � "arreglados"  y deben ser tratados con sospecha. Aunque enmascarar una intervenci�n no siempre es posible, el enmascaramiento de la asignaci�n siempre es posible; de no hacerlo, debe causar sospecha.  La descripci�n de las pr�cticas de enrolamiento � inscripci�n es a veces inadecuada para poder evaluar si la asignaci�n fu� enmascarada.


11.1.3.- Enmascaramiento de la intervenci�n


Aunque a veces se presenta como el componente esencial de un estudio randomizado ,  el "doble ciego" a veces no es posible � puede ser impracticable. Por ejemplo, estudios que comparan estrategias de ventilaci�n durante varios d�as o semanas, pueden requerir que el personal cl�nico est� en antecedentes del modo de ventilaci�n para que el estudio sea seguro. Algunos f�rmacos como por ejemplo relajantes musculares pueden tener efectos que son cl�nicamente evidentes. Se realizaron muchos estudios de surfactante sin enmascarar la intervenci�n, debido a los gastos que implica tener un equipo independiente de personas disponibles para administrar el surfactante (� placebo) detr�s de una pantalla. Sin embargo, los beneficios del surfactante fueron evidentes y la magnitud del beneficio fue similar entre los estudios enmascarados y no enmascarados.
Aunque los estudios meta-epidemiol�gicos han demostrado que no cegar adecuadamente  una intervenci�n afecta a las estimaciones del efecto del tratamiento, el impacto parece ser mucho mayor para los outcomes subjetivos que para los resultados objetivos, especialmente cuando el resultado subjetivo se mide en una escala continua [10]. Por lo tanto, la muerte, los hemocultivos positivos y otros resultados objetivos tienen mucha menos probabilidad de ser influenciados por el conocimiento del grupo asignado.

Los outcomes � resultados que pueden ser m�s subjetivos, tales como la necesidad de ox�geno a las 36 semanas, se pueden volver m�s objetivos, por ejemplo, mediante el uso de pruebas del retiro de ox�geno con criterios estrictos para la interpretaci�n [11]. Sin embargo, otras co-intervenciones pueden verse afectada en los estudios no enmascarados y sigue habiendo una posibilidad de que incluso los resultados objetivos pueden verse afectados, aunque hay poca evidencia directa de �sto [12].


11.1.4.- Equilibrio de los grupos

La mejor manera de garantizar que una diferencia en los outcomes � resultados despu�s de una intervenci�n se debe a la intervenci�n es comparar grupos que son id�nticos en todos los dem�s aspectos. En la vida real �sto no puede ser logrado, pero la similitud de los grupos mejorar� con la asignaci�n randomizada verdaderamente enmascarada y tama�os muestrales grandes.  Algunas mejoras en el  pareo de los grupos se lograr� con el uso de asignaci�n de grupos estratificada � por otras t�cnicas tales como la minimizaci�n.


11.1.5.-  Evaluaci�n confiable de los outcomes (resultados)
 

Los resultados importantes de los RCTs se deben evaluar de forma confiable. La mayor�a de los outcomes neonatales de inter�s se pueden evaluar de forma confiable, pero hay limitaciones importantes en algunos de los outcomes m�s importantes de los que dependemos. Enterocolitis necrotizante etapa 2 , por ejemplo, se diagnostica en base a los signos cl�nicos y la presencia de neumatosis intestinal en la radiograf�a abdominal. Sin embargo, existe una gran variabilidad entre observadores en la interpretaci�n de este tipo de radiograf�as. Alteraciones en ecograf�as cerebrales clasificadas utilizando el sistema Papile tambi�n est�n abiertas a la interpretaci�n y sujetas a las limitaciones del sistema, que agrupa juntos hallazgos con diferentes implicaciones a largo plazo.
 


11.1.6.- Evaluaci�n completa de pacientes para los outcomes


Los resultados a corto plazo en neonatolog�a suelen estar marcados por evaluaci�n casi completa de los grupos, con poca � ninguna p�rdida durante el seguimiento. Una vez que los neonatos son dados de alta, la p�rdida durante el seguimiento p y los riesgos concomitantes para estudiar la validez aumentan progresivamente. No existe un umbral espec�fico m�s all� del cual los estudios pueden ser clasificados como no confiables pero los an�lisis de sensibilidad de c�mo la p�rdida durante el seguimiento podr�a afectar las conclusiones de un estudio deber�an ser realizados, especialmente si m�s del 10% no son evaluados  para los outcomes a m�s largo plazo que sean importantes en la determinaci�n de la importancia cl�nica de una intervenci�n.


11.1.7.- An�lisis de intenci�n para tratar


Con el fin de determinar la efectividad real de una intervenci�n, todos los pacientes asignados a cada grupo deben ser evaluados de acuerdo a los grupos a los ellos fueron asignados.  Existe el riesgo de inflar el impacto de una intervenci�n eliminando pacientes del an�lisis a pesar de que completaron el estudio � mediante la reasignaci�n de ellos al grupo "tratamiento realmente recibido" .  

Es importante no tener pretensiones de an�lisis por intenci�n de tratar (ITT) en su valor nominal:  los estudios pueden ser reportados por los as� llamados an�lisis "por intenci�n de tratar"  los cuales excluyen un n�mero considerable de ni�os randomizados.

Un RCT que compara dos fortificadores en polvo de leche materna, por ejemplo [13] elimin� aproximadamente 20% de los pacientes enrolados (que ya hab�an comenzado la intervenci�n del estudio) del conjunto de datos antes de realizar un an�lisis "por intenci�n de tratar". Los an�lisis por intervenci�n actualmente recibida � despu�s de la eliminaci�n de algunos pacientes, pueden ser de alg�n inter�s para determinar los posibles efectos fisiol�gicos de un tratamiento, pero este tipo de an�lisis s�lo pueden ser considerados como exploratorios.


12.-  Outcomes � resultados cl�nicamente importantes


Los outcomes que son importantes para los ni�os y sus familias deben ser los outcomes primarios de inter�s para los estudios cl�nicos.


13.-  Outcomes secundarios y an�lisis de subgrupo
 

La cuesti�n de la confiabilidad y la importancia de los outcomes � resultados secundarios es dif�cil pero importante. Es ampliamente difundido que los outcomes secundarios s�lo pueden ser generadores de hip�tesis, no confirmadores de la hip�tesis. En un sentido estricto, esto es cierto, dado que un estudio es generalmente dise�ado para responder una pregunta con suficiente poder  y con todos los procedimientos con el objetivo de dar respuesta a esa pregunta. Cualquier datos de los dos grupos de pacientes tendr�n algunas diferencias significativas entre los grupos si usted busca lo suficiente y durante el tiempo suficiente. Los outcomes secundarios examinados despu�s de la inspecci�n de los datos son particularmente sospechosos. S�lo a aquellos que son preespecificados se les debe dar cr�dito y con precauci�n.  Las diferencias secundarias pueden ser altamente "significativas " pero deben ser tratadas con mucho cuidado, incluso si el valor de P es muy peque�o.

El corolario de estas consideraciones es que tambi�n tenemos que ser sensibles a las diferencias inesperadas entre los grupos, especialmente en donde la toxicidad est� involucrada.  Un estudio dise�ado para examinar un outcome particular , el cual encontr� una importante y significativa diferencia de mortalidad, por ejemplo, no puede ser s�lo ignorada debido a que fue un outcome secundario. Interpretar estos hallazgos requiere un an�lisis de si la diferencia es biol�gicamente factible , si el estudio es de buena calidad y si es improbable que se haya introducido sesgo y si existen datos consistentes procedentes de otras fuentes. Muchos resultados son examinados por lo general en las revisiones sistem�ticas, incluyendo outcomes que bien podr�an haber sido outcomes secundarios en los estudios originales. Uno de los beneficios de una revisi�n sistem�tica de varios RCTs es que un cambio consistente en un outcome � resultado secundario entre varios estudios es mucho menos probable que se deba a la casualidad.

14.- Estudios de pron�stico


Siempre que se eval�e un estudio de pron�stico en neonatolog�a es importante considerar cuan importante es el outcome y por qu� la predicci�n de ese resultado puede ser �til. Las caracter�sticas de un test � prueba de pron�stico que lo hacen �til dependen de la raz�n para la realizaci�n del test. As� que una prueba dise�ada para determinar vigilancia futura puede requerir una alta sensibilidad si la vigilancia es asequible e inocua y / o una alta especificidad si el da�o es posible � el costo es sustancial.    La evaluaci�n pron�stica en neonatolog�a ha sido a menudo utilizada en el pasado para determinar en cuales ni�os deben considerarse el retiro � suspensi�n de intervenciones de soporte vital. Para que tal test pron�stico valga la pena debe tener una muy alta especificidad y un valor predictivo positivo muy alto  para los outcomes� resultados que son muy importantes para los ni�os y sus familias.


15.-  Estudios de diagn�stico


Para estudios que informan de una prueba de diagn�stico, la comparaci�n con un est�ndar de oro es la caracter�stica m�s importante a evaluar. Para algunos diagn�sticos, sin embargo, un "gold standard" puede no existir. Por ejemplo, el est�ndar de oro para el diagn�stico de ductus arterioso persistente (DAP) es la demostraci�n de flujo ductal en la ecocardiograf�a. Sin embargo, la definici�n de un "DAP hemodin�micamente significativo" sigue siendo cuestionable  y no existe actualmente gold standard para hacer este diagn�stico.  

Como otro ejemplo, un diagn�stico de vital importancia en la neonatolog�a es el de sepsis.  Sepsis con cultivo positivo se define como presencia de un cultivo positivo, de un sitio normalmente est�ril, pero la eliminaci�n de contaminantes es una cuesti�n dif�cil. Los contaminantes m�s frecuentes son tambi�n los organismos infecciosos m�s frecuentes, es decir, los estafilococos coagulasa-negativos.
La diferenciaci�n entre las dos situaciones, infecci�n y contaminaci�n, requiere  adem�s de un cultivo positivo, signos cl�nicos compatibles con sepsis sin otra explicaci�n  � bien ,   2  hemocultivos positivos con el mismo organismo y tomados dentro de un intervalo de tiempo limitado. Ambos m�todos paraeliminaci�n de la contaminaci�n est�n claramente plagados de dificultades, por lo que no existe un m�todo est�ndar de oro para diagn�stico de sepsis por estafilococo coagulasa-negativo.

Del mismo modo, para el fen�meno conocido como Sepsis con cultivo negativo, no existe un est�ndar de oro para el diagn�stico � incluso una definici�n clara. Existen reci�n nacidos con signos cl�nicos id�nticos a aquellos con sepsis claramente - algunos incluso desarrollan shock y pueden morir - pero el diagn�stico (y tratamiento) de estos neonatos seguir�n siendo poco claros hasta que se desarrolle una definici�n adecuada.
Cada vez que se eval�a una prueba de diagn�stico,  el prop�sito para tratar de hacer el diagn�stico debe ser considerado. Las caracter�sticas de la prueba que son importantes variar�n dependiendo del prop�sito cl�nico. Por ejemplo, cuando se eval�a un nuevo test diagn�stico para sepsis, hay dos beneficios posibles: o bien  tratamiento con mayor rapidez en los casos en que la decisi�n puede ser incierta � para disminuir el tratamiento de neonatos no infectados, lo cual puede significar cursos m�s cortos de tratamiento si la verdadera infecci�n puede ser eliminada m�s r�pidamente � ni siquiera iniciar antibi�ticos si la prueba se puede aplicar con un resultado muy r�pido.

Para que una prueba sea usada para evitar tratamiento en sospecha de sepsis, la principal caracter�stica requerida debe ser un valor predictivo negativo muy alto. Es decir, si la prueba es negativa es segura para evitar tratamiento. Un ejemplo de test diagn�stico ampliamente utilizado que no cumple este criterio es la prote�na C-reactiva (PCR).

Debido a los retrasos en la producci�n de los mediadores inflamatorios que causan concentraciones elevadas de PCR, la PCR puede ser bastante baja en el momento de presentaci�n de signos cl�nicos de sepsis. La sepsis por lo general causar� elevaci�n de la PCR despu�s de unas poca horas, por lo que el uso de una prueba negativa para suspender el tratamiento despu�s de varias horas es m�s razonable. Por el contrario, la baja especificidad implica que usar una PCR elevada como indicaci�n para continuar el tratamiento a menudo causar� exceso de tratamiento [14].
Una prueba que puede ayudar a tratar con mayor rapidez debe tener una alta sensibilidad y ser positiva antes de que otros signos cl�nicos est�n definidos � simult�neamente con ellos.   Indices de variabilidad de la frecuencia card�aca han demostrado ser altamente sensibles para el diagn�stico de sepsis; de hecho un RCT demostr� que utilizar el �ndice caus� disminuci�n de la mortalidad debido a un diagn�stico m�s precoz de sepsis [15].  Una alta especificidad evitar� el exceso de tratamiento de pacientes no infectados. Por lo tanto las caracter�sticas de una prueba �til pueden depender del uso que debe hacerse de esa prueba � test.
 

16.-  Estudios de fisiolog�a


Muchos estudios interesantes de fisiolog�a han causado mejoras en el manejo. Es importante, sin embargo, evitar hacer recomendaciones claras basadas �nicamente en estudios fisiol�gicos. Las intervenciones que parecen fisiol�gicamente justificadas pueden no causar mejores resultados. Para volver al ejemplo de la sepsis, la r�pida producci�n de mediadores inflamatorios, los cuales est�n asociados con signos cl�nicos y con mortalidad, ha llevado a una serie de estudios de de agentes dise�ados para interrumpir su producci�n. La reciente sucesi�n de art�culos que analizan estos agentes ha sido universalmente decepcionante en  adultos mayores, al igual que el INIS no mostr� beneficios en el reci�n nacido de la inmunoglobulina intravenosa [5]. En efecto , art�culos recientes han sugerido que por el contrario, debemos buscar mejorar las respuestas inflamatorias m�s bien que inhibirlas.

Del mismo modo f�rmacos inotr�picos/vasopresores en el shock s�ptico en adultos tienen diferentes respuestas hemodin�micas, con noradrenalina, por ejemplo, causando mayores incrementos en el gasto card�aco y perfusi�n renal que dopamina. Estudios cl�nicos comparativos, sin embargo, no han mostrado ninguna diferencia en los resultados.  Previo a estos estudios cl�nicos una d�bil gu�a de pr�ctica clinica de recomendaci�n de uso de norepinefrina en vez de dopamina habr�a sido comprensible. Ahora, no puede hacerse tal recomendaci�n. 

Un ejemplo neonatal espec�fico es el tratamiento de la hipotensi�n en el extremadamente prematuro. La dopamina aumenta la presi�n arterial, y algunas gu�as promueven su uso para este prop�sito (por ejemplo, NANN.org). Sin embargo, aumentar la presi�n arterial sin ninguna evidencia de mejora de outcomes cl�nicos es inadecuado para tales recomendaciones. Estudios fisiol�gicos adicionales que detallan las respuestas hemodin�micas a dopamina son preliminarmente importantes, pero en el an�lisis final no son suficientes para determinar si se justifica el tratamiento de rutina con este f�rmaco.
 

17.-  Conclusi�n


Mantenerse al d�a con la literatura neonatal es importante y dif�cil, pero no un desaf�o insuperable. La vigilancia continua de los journals � revistas importantes, b�squedas regulares repetidas utilizando herramientas de libre disposici�n y b�squedas centradas para responder a preguntas espec�ficas son enfoques complementarios.

La evaluaci�n de si la evidencia publicada causar�a � no cambios en la pr�ctica cl�nica depende de la naturaleza y la calidad de las publicaciones. Los estudios sin controles no son confiables y los estudios sin controles randomizados concurrentes son siempre sospechosos , pero pueden a�adir � apoyar los resultados de los RCT (estudios randomizados controlados) primarios.

S�lo por permanecer al tanto de la literatura e interpretarla razonablemente podemos proporcionar el mejor tratamiento basado en la evidencia para nuestros pacientes.


18.- Referencias

  1. Cummings JJ, D'Eugenio DB, Gross SJ. A controlled trial of dexamethasone in preterm infants at high risk for bronchopulmonary dysplasia. N Engl J Med 1989;320(23):1505e10.

  2. Seri I, Abbasi S, Wood DC, Gerdes JS. Regional hemodynamic effects of dopamine in the sick preterm neonate. J Pediatr 1998;133(6):728e34.

  3. Marlier L, Gaugler C, Messer J. Olfactory stimulation prevents apnea in premature newborns. Pediatrics 2005;115(1):83e8.

  4. Ohlsson A, Lacy J. Intravenous immunoglobulin for suspected or subsequently proven infection in neonates. Cochrane Database Syst Rev 2010;(3):Cd001239.

  5. Brocklehurst P, Farrell B, King A, Juszczak E, Darlow B, Haque K, et al. Treatment of neonatal sepsis with intravenous immune globulin. New Engl J Med 2011;365(13):1201e11.

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