Hipotermia terapéutica

Abril 2015

Hipotermia en recién nacidos con encefalopatía hipóxico isquémica

Dra Cecilia Guerra - Dr Eduardo Ahumada

La encefalopatía hipoxico isquémica (EHI) moderada ó severa tiene una incidencia estimada en Chile de 2-3 por 1000 nacidos vivos. Tiene 10 - 60% de mortalidad y de los sobrevivientes 25% presentará secuela neurológica con diferentes grados de parálisis cerebral y/o secuelas neurosensoriales. La hipotermia es una técnica que consiste en la reducción de la temperatura corporal  en 3 - 4 °C (hipotermia moderada) por medio de un enfriamiento corporal total ó selectivo de la cabeza, siendo la temperatura objetivo 33-34 °C iniciado precozrnente (antes de las 6 horas de vida) y continuado por 72 horas , lo que ha demostrado ser eficaz en reducir la mortalidad y discapacidad mayor a los 18 meses en niños con encefalopatía hipóxico isquémica moderada ­ severa (EHI).

La neuroprotección que permite, ha sido demostrada por estudios controlados y randomizados. Es una intervención eficaz y segura en reducir la prevalencia de muerte - discapacidad asociada a EHI moderada - grave, con un NNT  6 - 9, logrando mejoría más menos en 20-25% de los pacientes en riesgo .

No presenta mayores riesgos siempre que se aplique un protocolo bien definido. De las reacciones adversas solamente se mostró un aumento de la necesidad de inotropos y trombocitopenia.

Un último metaanálisis del año 2010 actualiza los resultados mostrando un aumento en la certeza en cuanto a reducción de mortalidad y discapacidad mayor a los 18 - 24 meses (p < 0.00001). Muestra una disminución de la incidencia de parálisis cerebral , déficit visual severo, retraso cognitivo y psicomotor en el grupo tratado.

La EHI moderada a severa constituye hoy así una urgencia neurológica por la necesidad de iniciar la hipotermia antes de las 6 horas de vida.

Mecanismo de acción

La hipotermia actúa en la segunda fase ó fase latente posterior a un insulto hipóxico isquémico. En esta fase ocurre la reperfusión luego que las neuronas han estado en hipoxia y algunas han sufrido necrosis. Durante este período de reperfusión hay recuperación parcial del metabolismo oxidativo cerebral. Si durante este tiempo se realiza hipotermia se puede potencialmente aminorar la lesión cerebral, considerándose por ésto una ventana terapeútica. La duración de esta fase no es clara pero en modelos animales y estudios en humanos su duración no sería mayor a 6-15 hrs. Si no se realiza una intervención en este período se pasa a una tercera fase de fracaso energético secundario y muerte celular por apoptosis sin que ya tenga utilidad su realización.

La hipotermia iniciada precozmente en la fase latente, prolonga el período de hipoperfusión trás la hipoxia-isquemia, disminuyendo el daño cerebral.

El principal mecanismo de acción de la hipotermia sería una disminución en el metabolismo cerebral, pero en forma específica actúa suprimiendo vías que se activan en la fase latente del daño post insulto hipóxico isquémico.

Mecanismos de neuroprotección asociados a la hipotermia

• Reducción de la liberación de NO y excitotoxinas

• Disminución excitabilidad neuronal

• Disminución de la síntesis y liberación de neurotransmisores

• Disminución producción radicales libres y peroxidación lipídica

• Disminución de la apoptosis por disminución de la actividad de la caspasa-3-like

• Inhibición liberación glutamato

• Preservación antioxidantes endógenos

• Mejoría síntesis proteica

• Preservación N-acetilaspartato

Criterios inclusión protocolo Hipotermia cerebral

• Edad gestacional mayor a 35 semanas más un evento perinatal agudo: bradicardia fetal-desaceleraciones tardías ó variables - ruptura uterina ­ trauma obstétrico - prolapso cordón - desprendimiento prematuro placenta, etc.

• Presencia de acidosis definida por :

  • Durante la primera hora de vida pH cordón ó sangre arterial, venosa ó capilar < 7.0 y/o déficit de base ≥ 16 mmol/lt     ó      

  • Si pH cordón 7.01-7.15 ó déficit de base entre 10-15.9 mmol/lt  ó no hay gases de cordón u otro dentro de primera hora de vida debe estar al menos 1 de los siguientes :

    • Apgar a los 10 minutos ≤ a 5

    • Ventilación a presión positiva con intubación endotraqueal ó mascarilla ≥ a 10 minutos

• Presencia Convulsiones clínicas ó Encefalopatía moderada-severa

  • Signos de Encefalopatía moderada - severa incluyen  estado alterado de conciencia (letargia, estupor o coma) más uno de los siguientes :

    • Hipotonía, reflejos anormales (incluyendo anormalidades oculomotoras ó pupilar),  succión débil o ausente

Criterios exclusión

• Menor a 35 semanas

• Mayor a 6 horas de vida, si es traslado 8 horas  

• Malformación congénita mayor

• Cromosomopatía

• Retardo en crecimiento intrauterino severo (menor 1800 gr)

• Gravedad extrema: bradicardia mantenida, midriasis paralítica, ausencia reflejo corneal.

• En este aspecto cada caso debe ser  evaluado en forma individual considerando además la opinión de los padres respecto a la terapia.

Pasos para lograr Hipotermia

1.- Atención en recién nacido inmediato : Si paciente cumple criterios de inclusión apagar temperatura de cuna, con control estricto de temperatura.

2.- Preparar el equipo de enfriamiento que permita alcanzar rápidamente la temperatura diana y mantenerla el tiempo necesario que será en total 72 hrs y luego un recalentamiento lento y controlado (0.5 °C por hora), que posea además alarmas seguras de variación en la temperatura. Considerar que el tiempo necesario para su preparación es 30 - 40 minutos.

3.- Verificar métodos de monitoreo que incluyen :  

 4.- lniciar Fase de enfriamiento y alcanzar temperatura diana lo antes posible .

• En general se logra en 30 - 40 minutos

• Objetivo temperatura: 33 - 34  ° C

5.- Fase mantenimiento :

• Se prolonga por 72 horas

• Mantener temperatura objetivo sin mayores variaciones

• Monitoreo estricto signos vitales

• Evitar lesiones cutáneas y movilización de los sensores de temperatura.

• Utilizar sedación en caso necesario si  .

  • Temperatura es oscilante,  hay signos de disconfort del recién nacido ó existe escalofríos ó frecuencia cardíaca ≥  120 latidos por minutos.

  • Utilizar dosis bajas de fentanyl  1 ug/kg/h que permita mantener la evaluación clínica.

  • Considerar que durante la hipotermia hay menor metabolismo hepático por lo cuál se recomienda utilizar dosis menores a las habituales más ó menos en un 50%.

6.- Fase de Recalentamiento

• Debe ser lento entre 6-12 hrs, más menos a 0,5 °C por hora

• Control signos vitales estricto cada 30 minutos

• Retirar sonda térmica al lograr temperatura central objetivo 36.5 - 37 °C  manteniendo medición temperatura axilar

• Considerar que es posible se genere durante esta fase:

  •  Convulsiones (por desacoplamiento entre aporte y consumo 02 cerebral, al aumentar la temperatura se incrementa el metabolismo energético cerebral y el consumo de 02 y glucosa)

  • Apnea intermitente (a veces es necesario usar transitoriamente VPP siendo que antes se encontraba con ventilación espontánea)

  • Hipotensión

  • Hiperkaiemia de rebote (la hipotermia genera cambios en el potasio intracelular)

Indicaciones suspensión hipotermia

• Aumento requerimientos de O2  > a 30% respecto a condición previa

• Presencia coagulopatía ó trombocitopenia grave con sangrado activo sin respuesta al tratamiento con hemoderivados

• Bradicardia menor a 80 latidos por minuto

Como lograr hipotermia durante el traslado

• Durante el traslado es necesario intentar mantener temperaturas bajas cercanas al objetivo planteado.

  • Para ésto se utiliza la hipotermia pasiva que consiste en lograr un enfriamiento corporal no aplicando medidas de calentamiento activo ó sea apagando fuentes exógenas de calor con lo cual la mayoría alcanzará temperatura objetivo 34,5 °C.  

• Mantener control continuo de temperatura y si ésto no es posible se debe medir temperatura cada 15 minutos con termómetro adecuado que mida temperatura bajo 35 C.      

• Si el recien nacido mantiene temperatura sobre 36 °C  a pesar de incubadora apagada lo cual es poco frecuente, se pueden utilizar bolsas de gel fría ó unidades refrigerantes ubicadas a 10 cms del paciente para evitar quemaduras por frío las que deben ser retiradas si temperatura disminuye mucho.

• Para evitar el sobreenfriamiento (temperatura menor 32 ° C) en casos más graves es a veces necesario encender la cuna térmica a mínima intensidad. Esta es una de las principales complicaciones considerando la tendencia del RN a la hipotermia durante sus primeras horas de vida.

  • Para esto es necesario controlar en forma continua la temperatura y mantenerla cercana a la temperatura objetivo.

• Asegurar durante el traslado vías venosas periféricas , aporte de volumen con carga de glucosa adecuada y glicemia en rango normal.

Exámenes a solicitar en paciente durante Hipotermia

• Puebas coagulación :  

  • Induce alteraciones de la coagulacíón con disfunción plaquetaria, aumento actividad fibrinolítica, prolongación tiempo protrombina y tiempo tromboplastina parcial activada.

  • Si previo a la hipotermia estas pruebas están alteradas se recomienda administrar PFC antes del tratamiento con hipotermia.

• Recuento plaquetario : 

  • Las plaquetas pueden disminuir pero generalmente sin sangrado activo.

  • Si es necesario realizar transfusión de plaquetas.

• Lactato sérico : se observa un aumento del lactato debido a que durante la hipotermia hay disminución de la perfusión periférica.

• Calcio y Magnesio : son frecuentes hipocalcemia ó hipomagnesemia transitoria, mantener magnesio en rango normal sobre 1.6 mg/dl.

• Electrolitos  :  se recomienda mantener niveles de potasio normales bajos, para evitar la hiperkalemia que pudiese verse en el recalentamiento por salida de potasio intracelular.

• Glicemia :

  • Mantener en rango normal 70 - 120 mg/dl.

  • Alto riesgo hipoglicemia en horas posteriores a la agresión debido a que la actividad glucolítica depende exclusivamente de la glicólisis y las reservas de glucosa se acaban rápidamente.

  • En etapa de mantenimiento riesgo de hiperglicemia por disminución metabolismo  corporal

    • No se recomienda uso de insulina debido al riesgo de hipoglicemia y mayor daño neurológico sobreagregado.

Recomendaciones imágenes post hipotermia

Ecotomografía cerebral

• Es importante su disponibilidad al lado de la cuna del paciente en períodos de inestabilidad inicial.

• Es útil al ser realizada por personal experto y equipos adecuados.

• Se recomienda lo antes posible post nacimiento para detectar lesiones hipóxico isquémicas precoces que traducirían origen antenatal y además otras lesiones asociadas por otras causas como infecciosas, malformativas ó hemorrágicas.

• Detección infarto cerebral arterial ó trombosis seno venoso y doppler cerebral para evidenciar signos de vasodilatación cerebral y/o perdida de la regulación del flujo cerebral.

• Hallazgos asociados a EHI :  

  • Edema cerebral con aumento difuso de la ecogenicidad del parénquima cerebral

  • Incremento ecogenicidad gangliotalámica, 2 - 4 días post agresión y luego de la aparición del edema cerebral. Si es persistente es de mal pronóstico.  

  • Lesiones corticales, viéndose áreas focales hiperecogénicas ó en casos más severos hiperecogenicidad extensa entre los surcos cerebrales.

  • Lesión sustancia blanca  : según la gravedad de la agresión variará en extensión y severidad. Refleja área de vascularización limítrofe.

  • Lesiones evolutivas  : 

    • Hiperecogenicidad se puede hacer persistente en sustancia blanca o gris.

    • Pueden verse lesiones parcheadas.

    • Pueden aparecer lesiones quísticas en cualquier ubicación en las zonas afectadas.

    • Signos atrofia cerebral :  ensanchamiento de la cisura interhemisférica,  aumento del espacio extraaxial y ventriculomegalia.

  • Detección alteración velocidad flujo sanguíneo cerebral con doppler .  Se observan signos indirectos de perfusión cerebral con detección de vasodilatación ó pérdida de regulación de flujo sanguíneo cerebral.

Tomografía axial computarizada cerebro (TAC) y Resonancia Magnética Cerebral (RMN)

• Mientras se mantenga en etapa aguda inestable no se realiza estudio de neuroimágenes con TAC ni RNM si no existe sospecha de urgencia neuroquirúrgica .

• Se recomienda realizar entre los días 5 y 14  una vez que el paciente se haya estabilizado.

• Se prefiere la RMN cerebral por sobre el TAC cerebral y Ecografía  cerebral para evaluar lesiones isquémicas.

• TAC cerebro se realiza sólo ante la imposibilidad de realizar RMN ó en casos de urgencia neuroquirúrgica.

• En una RMN cerebral con EHI moderada severa se detecta habitualmente intensidad anómala de ganglios basales y tálamo, tractos corticoespinales , sustancia blanca y cortex.

• Tipos de zonas características según el momento en que ocurrió la agresión hipoxico-isquémica :

  • Relacionado con episodio de asfixia aguda se observa afectación principalmente gangliotalámica

  • Relacionado con hipoxia-isquemia larvada e intermitente con compromiso de zona circulación limítrofe ó parasagital que afecta al córtex y sustancia blanca subyacente.

• Hallazgos posibles :

  • Edema cerebral

  • Pérdida intensidad señal normal en brazo posterior cápsula interna

  • Intensidad de señal anómala en ganglios de la base y tálamo

  • Pérdida de diferenciación entre sustancia gris y blanca

  • Lesiones en tronco.

Bibliografía

1. David Edwards, Peter Brocklehurst, Alistair J Gunn, Henry Halliday, et al. Neurological outcomes at 18 months of age after moderate hypothermia for perinatal hypoxic ischaemic encephalopathy: synthesis and meta-analysis of trial data. BMJ 2010; 340:363

2. Jacobs S, Hunt R, Tarnow-Mordi W, lnder T, Davis P. Cooling for newborns with hypoxic-ischemic encephalopathy. Cochrane Database Syst Rev.  2007;4 : CD00311.

3. Shah PS. Hypothermia: a systematic review and meta- analysis of clinical trial. Semin Fetal Neonatal Med. 2010;15: 238-46.